局部晚期非小细胞肺癌的放射治疗

中国肺癌杂志 2000年第5期第3卷 综述

作者：陈明　蒋国樑

单位：陈明(中山医科大学肿瘤中心放疗科　广州，510060)；蒋国樑(复旦大学医学院原上海医科大学附属肿瘤医院)

　　【中图分类号】R730.55

　　局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）指在确诊时尚未发生远处转移，但又不宜手术切除的病变，这部分患者通常分为两类，即ⅢA期和ⅢB期，约占NSCLC总数的三分之一以上，是临床上最常见的病期。除约12％的ⅢA期和极少数ⅢB期外，大多数已失去了手术的机会。长期以来，放疗一直是不能手术的局部晚期NSCLC的标准治疗，然而总体的疗效令人失望。近年来开展的非常规分割放疗和适形放疗有望提高疗效和减少正常组织的放射损伤。

　　1　病例选择

　　局部晚期NSCLC放疗的首要问题是病例的选择标准，即哪些病例适合根治性放疗并能够从中获益，哪些仅适宜接受姑息性放疗，以免增加由于治疗带来的不适和加重患者的经济负担。为此国内外已进行了多项放射治疗局部晚期NSCLC预后因素的研究。Stanley^［1］分析了5000余例不能手术NSCLC放疗的资料，对77个可能对预后有影响的因素进行了评价。结果表明对预后影响最大的三个因素依次是患者的一般情况（卡氏评分，KPS）、病期和治疗前体重减轻的情况，其它因素如肿瘤体积和病理类型等在单因素分析有意义，但未能得到多因素分析的证实。国际肺癌研究协会(International Association for the Study of Lung Cancer,IASLC)也将患者的一般情况、病期列为独立的预后因素，其它可能影响预后的因素依其重要性排列如下：体重减轻、性别、乳酸脱氢酶（LDH）和白蛋白水平、病理类型、血红蛋白、血小板和白细胞计数、ras和p53基因、放射剂量及其效应、DDP为基础的化疗及其效应^［2，3］。美国放射治疗研究组织（Radiation Therapy Oncology Group,RTOG）73-01研究的结果与此一致，一般情况、病期和放疗前体重减轻是独立预后因素，KPS≥90和放疗前半年体重下降＜5％的患者中位生存期10个月，其它患者为6个月^［4］。RTOG另一项包括1592例患者的单因素分析和递归生存分析（recursive partitioning amalgamation,RPA）显示，患者KPS、恶性胸水、体重减轻、年龄、T分期、N分期和放疗剂量显著影响患者的预后^［5］。

　　根据以上研究，可以认为一般情况差和体重明显减轻患者的预后主要受全身情况的影响，局部治疗对预后没有显著意义。目前认为对“有利型”（favorable）的患者应给予积极的局部治疗。所谓“有利型”是指：≤ⅢA期的患者，一般情况较好(KPS≥70)，在确诊为肺癌前半年中体重下降少于原体重的5％者。预后差的因素有：锁骨上和／或前斜角肌淋巴结转移、恶性胸水、肋骨或椎骨受侵、上腔静脉综合征。部分文献认为病理类型为腺癌、肿瘤细胞分化差者的预后也不好。

　　2　常规分割放疗

　　常规分割放疗的总体疗效令人失望。已发表的研究资料表明，1年生存率29％～58％，5年生存率4％～10％^［6,7］。

　　2.1　常规分割放疗的时间-剂量-分割因子　常规分割放疗方法的确立是基于RTOG临床试验73-01的结果^［4］。该研究用随机分组方法试验了下述四种放疗方法：①4Gy／次，每周5次，照射20Gy后休息2～3周，然后重复1疗程，总剂量40Gy／10次，4周，共治疗181例；②2Gy／次，每周5次，总剂量40Gy／20次，4周，共治疗182例；③2Gy／次，每周5次，总剂量50Gy／25次，5周，共治疗98例；④2Gy／次，每周5次，总剂量60Gy／30次，6周，共治疗96例。结果显示2年和3年的绝对生存率以第4组最好，但是5年生存率在4组间无显著差别，均在5％左右。3年肿瘤局控率随着总剂量增加而提高。因而“60Gy／30次，6周”被确立为NSCLC放疗的常规方法。以后的临床实践结果证明，这种放疗方法治疗后的中位生存期为10月左右，5年生存率约为5％，肿瘤的胸腔内局控率为30％～40％。

　　2.2　常规分割放疗的靶区　常规放疗靶区的大小至今没有统一。在早期的临床实践中，确定靶区的主要依据是X平片和患者体表的解剖标记。由于准确性较差，因而照射野总是包括较多的正常组织，同时还包括可能发生的亚临床淋巴结转移（又称“预防性”照射），对肺上叶或已有上纵隔淋巴结转移者，再加照两侧锁骨上淋巴引流区域。这种照射靶区过大，患者的全身耐受性差，同时涉及较多正常肺的照射，发生急性放射性肺损伤的几率增加，所以近年来这种放射野设计的观点已逐步少用。另一种相反的观点认为，以上放射野常规分割放疗60Gy是患者能耐受的最大剂量，而对大多数局部晚期的NSCLC而言，这个剂量仅起抑制肿瘤生长的姑息作用，经这个剂量治疗后残留的肿瘤远远大于亚临床病灶。既然消灭不了原发的临床肿瘤，作"预防性照射"就无任何临床意义。因此这种观点认为：放射靶区只包括影像学显示的肿瘤及其转移淋巴结，不作任何淋巴引流区的“预防性照射”。然而，至今在文献中还没有见到前瞻性的临床随机对照试验来证明上述哪一种靶区的选择更有益处。事实上，照射体积的大小与患者所能耐受的剂量成反比关系，照射体积越大，肺的耐受越差，小的靶区能耐受的剂量肯定高于大的靶区。下述靶区的选择介于上述两种观点之间，似乎更合理，也被更多的人试用，即靶区包括影像学诊断可见的原发灶、转移淋巴结及其直接邻近的淋巴引流区。

　　具体说来，Ⅲ期NSCLC放疗的临床肿瘤靶区(CTV)可采用以下建议：原发灶位于上叶或中叶者，包括原发灶、同侧肺门和双侧中上纵隔淋巴引流区（野下界到隆凸下 5～6cm）；原发灶位于下叶者：隆凸下淋巴结阳性时包括原发灶、同侧肺门和全纵隔；隆凸下淋巴结阴性者时包括原发灶、同侧肺门及中上纵隔。在这种小靶区照射的情况下，总剂量可以超过60Gy，到64～66Gy。

　　实施放疗时，照射的靶区体积还应考虑以下因素：①高能射线通过较多肺组织后在肿瘤表面存在剂量建成区再次重建现象，以致肿瘤的表层受照剂量较低；②CT扫描时，最能反映肿瘤实际大小的窗宽和窗位尚待确定。目前临床上常根据纵隔窗反映的情况确定射野大小，有可能低估肿瘤的实际体积；③治疗摆位中的误差；④治疗中患者的移动以及正常呼吸等器官运动造成的误差。因此，计划靶区（PTV）应在CTV的基础上适当扩大，一般应包括临床灶外1.5～2.0cm和亚临床灶外1.0～1.5cm的正常组织。

　　3　非常规分割放疗

　　常规分割放疗已沿用了半个世纪，然而疗效并不满意，即局控率不高，放射后遗症明显。常规分割放疗局部晚期NSCLC的局部复发率高达60％～70％。提高肿瘤放射效应的方法主要有两种，一是改善放射物理剂量的分布，在减少或不增加正常组织照射的同时使肿瘤受到更高剂量的照射，后述的适形放疗即属于这一范畴；二是通过对放疗的时间—剂量—分割等因素的合理调整，提高后期反应正常组织的耐受量，增加肿瘤的放射生物效应，即非常规分割放疗。非常规分割的放疗方法80年代以来用于临床实践，已证实其对部分肿瘤尤其是NSCLC的放疗疗效优于常规分割放疗。

　　非常规分割放疗主要有以下两种类型：超分割放疗（hyperfractionated radiation therapy，HRT)，与常规分割相比，每次剂量降低，分割次数增加，总剂量增加，总疗程基本不变；加速超分割放疗（hyperfractionated accelerated radiation therapy,HART)，每次剂量降低，分割次数增加，总疗程时间缩短，总剂量作相应调整。

　　3.1　超分割放疗　超分割放疗的基本原理是使用较小的分割剂量，在不增加后期反应组织损伤的基础上提高总剂量，使肿瘤受到更高生物效应剂量的照射。超分割放疗的益处还包括增加细胞周期再分布的机会和降低细胞杀灭对氧的依赖性，从而提高了肿瘤的放射敏感性。由于早期反应组织和肿瘤一样具有较高的α／β值，在肿瘤杀灭效应提高的同时，急性反应不可避免地有所加重。

　　临床Ⅰ／Ⅱ期试验显示超分割放疗提高了疗效^［8，9］。傅深等^［10］的临床Ⅲ期试验显示54例Ⅲ期NSCLC超分割放疗的2年局控率和生存率分别为27.8％和31.3％，51例常规放疗分别为12.5％和6％；超分割放疗急性放射性食管炎发生率较高，后期损伤两组无差异。Sause等^［11］的试验方法与傅深等相同，151例超分割放疗的3年生存率为13％，149例常规放疗为6％，后期放射损伤无差异。

　　3.2　加速超分割放疗　加速超分割放疗的基本原理是缩短总疗程时间以克服疗程中肿瘤细胞加速再增殖，同时降低分割剂量以保护后期反应组织。在分次间隔时间足够长的前提下，总疗程时间与后期放射损伤的关系不大，急性反应由于周剂量增加而明显加重，因而成为这种分割方式的剂量限制性因素。

　　临床Ⅰ／Ⅱ期试验显示加速超分割放疗提高了疗效^［12］。Saunders等^［13］报道了迄今病例数最大的加速超分割放疗临床Ⅲ期试验的结果。563例NSCLC随机接受CHART或常规放疗，2年局控率分别为23％和15％，2年生存率分别为30％和20％(P＝0.006)；该研究的结论是CHART提高了疗效，急性放射反应明显重于常规放疗，后期损伤与常规放疗相似。

　　基于以上临床Ⅰ／Ⅱ期和Ⅲ期试验的结果，可以认为超分割和加速超分割放疗提高了NSCLC放疗的疗效，但其急性放射反应明显重于常规放疗，每日剂量不应大于4.8Gy。对于强烈的短疗程方案，急性反应是主要的剂量限制因素。后期反应组织放射损伤与分割剂量大小密切相关，两次照射至少应间隔6个小时。

　　4　适形放疗

　　目前常规应用的二维设计的放疗技术存在较明显的缺陷，即未能最大限度地将剂量集中到病变（靶区）内，而使周围正常组织和器官受到较高剂量的照射，从而导致局控率不高，正常组织损伤较重。1959年日本学者Takahasi^［14］提出适形放疗的概念，即高剂量区分布形状在三维方向上与病变（靶区）的形状一致，正常组织受量显著减少，因而称为三维适形放射治疗（3 dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT）。近十年的研究和应用表明，在肺组织能够耐受的范围内，利用这一技术可以给予肿瘤区70～80Gy，甚至更高剂量的照射剂量^［15］。1993年开始用于临床的调强适形放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）技术使三维适形放疗有了更进一步的发展。三维适形放疗是在几何上限制治疗射线束的截面形状，使其由射野视角方向的投影与靶区轮廓一致，如此采用多线束治疗可以得到较好的剂量体积分布。但是如果病灶与周围正常组织或危险器官在立体上难以分离，甚至包裹必须保护的正常组织时，对射线束强度的调制，即调强则可能是唯一能够对该重要器官提供保护的方法。IMRT的基本原理来自CT成像的反思维，自CT X线球管出来的均匀射线束经过人体后变成了强度不均匀的射线束，因而如果给于强度不均匀的射线束照射，则出射线就可能是均匀的。IMRT在射野内给出强度变化的射线，并使用多野照射，从而得到适合靶区立体形状和剂量强度的剂量分布^［16］。

　　适形放疗能够明显提高肿瘤放射剂量，同时有效地保护周围正常组织。Armstrong等^［17］使用三维适形放疗治疗45例局部晚期NSCLC。照射剂量为每次1.8Gy、每周5次、总量70.2Gy。结果中位生存16.5月，2年生存率为33％，肺后期并发症发生率为9％。Bahri等^［18］用5个射野的适形放疗技术治疗了41例Ⅲ期患者，其中包括6例复发患者，平均肿瘤体积达324.14cm³。平均总剂量63Gy，6～6.5周，每次1.8～2.75Gy，每周5次。1～2级肺损伤发生率为6.8％，未发生≥3级的肺损伤，1年生存率为70.2％，2年生存率为51.5％。Graham等^［19］用IMRT治疗101例局部晚期NSCLC，照射剂量74Gy，中位生存期20.3个月，1、2和3年生存率分别为58％、45％和23％。 以上资料显示，适形放疗提高了疗效，减少了放射并发症。目前普遍认为IMRT是下一世纪放疗技术发展的方向。

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收稿日期：2000-01-19

修回日期：2000-07-25