非小细胞肺癌以手术为基础的综合治疗现状

中华放射肿瘤学杂志 2000年第4期第9卷 综　述

作者：王军　周道安

单位：石家庄，河北医科大学第四医院放射治疗科　050011

　　近年来，无论是发达国家还是发展中国家，肺癌的发病率和死亡率均呈逐年上升趋势，已居癌症死亡的首位。在肺癌患者中，约75%为非小细胞肺癌。尽管全世界范围内的医学家们致力于此病的治疗研究，但近20年来的统计数字表明，非小细胞肺癌患者5年生存率仍在10%～15%之间徘徊。随着近年来分子生物学和分子遗传学的飞速发展，人们对肿瘤的发生学和遗传学的认识不断深入，新的治疗方法和技术不断涌现，加上目前临床对手术、放射治疗、化疗等治疗方法的逐步探索和改进，使得非小细胞肺癌的诊断与治疗较70年代有了长足的发展。笔者就近年来国内外文献对非小细胞肺癌以手术为基础的多学科综合治疗进展做一综述。

　　1　手术治疗

　　非小细胞肺癌治疗目前首选仍是外科手术切除，它适用于Ⅰ、Ⅱ期和部分Ⅲ期患者。其根治切除术后5年生存率主要取决于TNM分期。Ⅰ期患者术后5年生存率可达60%～70%，Ⅱ期患者为40%～50%。Ⅲ_A期患者经过多学科治疗后，其手术切除率可达50%～70%，3～5年生存率在20%～32%之间^［1］。1996年Lacquet^［2］报道Ⅰ期患者（T_1～2 N₀M₀）术后5年生存率为65%，通常行单叶肺切除术，术后无需辅助治疗。Ⅱ期患者（T_1～2 N₁M₀，T₃N₀M₀期）行单叶肺切除的占70%，术后5年生存率为42.9%，影响生存的主要因素为病理分型及T分期。Ⅲ_A期患者（T_1～2 N₂M₀、T₃ N_1～2 M₀期）需要手术及多学科综合治疗，术后5年生存率为22.2%。T₃期患者如果条件允许可行全肺切除加部分胸壁切除术。术后生存5年的患者通常具有下列共同的特征：术前无症状者，非吸烟者，无肋骨侵犯者，鳞癌患者，胸壁做局限性切除者及N₀期患者。而N₁或N₂期则成为预后的不良因素。当术中发现淋巴结情况为N₂期时，需要做彻底的纵隔淋巴结清扫术。Ⅲ_B期（T₄、任何N M₀期；任何T、N₃ M₀期）患者通常不手术治疗，大部分经过放射治疗、化疗或二者结合治疗后，5年生存率为5.6%，而N₃期患者5年生存率为0.0%，T₄期为8.2%。对于Ⅳ期（任何T、N、M₁期）患者，当有孤立的肾上腺转移或脑转移时，可合并手术切除。对于主要为肺内转移卫星灶者，5年生存率为7.5%。由此可以看出，一旦病情发展，失去手术机会，其长期生存比起能手术切除者要低得多。

　　然而，外科手术作为肺癌治疗的首选方法和基本手段，虽已得到公认,但作为一种局部治疗，仍有一定的局限性。术后长期生存并不令人十分满意。即使为Ⅰ期患者，也仍会有约30%出现术后复发或转移。因此，与手术有关的综合治疗日益受到人们的重视。

　　2　以手术为基础的多学科治疗

　　2.1　术前新辅助治疗

　　①术前放射治疗 ：有关肺癌术前放射治疗的价值尚有一定争论。70年代国内外多组Ⅲ期临床试验未能显示术前放射治疗可以提高生存率，但一般认为术前放射治疗有助于提高手术切除率，缩小手术切除范围，提高患者生存质量。尤其对于肺上沟瘤患者，术前给予低剂量放射治疗，若能做根治性切除，可获得长期生存。近年来，单纯术前放射治疗在国外文献中少有报道。1995年钱浩等^［3］报道了51例潜在可切除的患者术前放射治疗疗效分析，其中位剂量为35?Gy，32?d后手术，手术切除率为76.5%，显示术前放射治疗可提高手术切除率；手术并发症发生率为9.8%，与单纯手术组（5.0%）相比差异无显著性意义（P＞0.05）；2个组1、3、5年肿瘤局部控制率和生存率差异无显著性意义（P＞0.05）。1993年吕桂泉等^［4］曾报道50例前瞻性研究结果，其随机分为术前放射治疗组与单纯手术组，术前放射治疗组给予大剂量短程放射治疗，5?Gy/d ，总量25 ?Gy，5～7?d完成；休息1～3周手术，期间无严重不良反应发生，25例患者中有2例白细胞数降至3.0×10⁹/L以下；术前放射治疗组手术切除率为92%（23/25），对照组为60%（15/25），差异有显著性意义（P＜0.05）；术后1、3年生存率术前放射治疗组为92%（21/25）、44%（11/25），对照组为56%（14/25）、20%（5/25），提示术前放射治疗优于单纯手术（P＜0.05），值得进一步研究。

　　②新辅助化疗：尤其适用于Ⅲ期患者，术前给予辅助化疗以创造手术条件，使部分不能手术者重新获得手术机会。并使癌细胞活力降低，减少术后播散，一旦成功地进行了根治性切除，就有可能提高生存率。1995年Chella 等^［5］报道36例Ⅲ_A（N₂）期患者在经过辅助化疗和手术治疗后，其3年生存率达到49%。同年Darwish 等^［6］报道46例Ⅲ_A期患者临床Ⅱ期试验研究，患者术前接受了2～3个疗程的大剂量顺铂和依托泊甙化疗，45例患者治疗总有效率为82%（37/45），主要毒性反应发生在造血系统；35例患者进行外科手术，其中28例（62%）进行了根治性切除，3例姑息切除，2例探查，3例死亡；中位生存期为24.5个月，2年生存率为53%。Darwish 等认为经过术前新辅助化疗，Ⅲ_A期患者中位生存期得到延长，但尚需进一步随机分组研究证实。1994年Rosell 等^［7］报道一组随机分组临床试验结果，均为Ⅲ_A期 患者，试验组术前给予3个疗程的丝裂霉素、异环磷酰胺和顺铂的化疗；结果表明中位生存期术前化疗组为26个月，单纯手术组为8个月，术前化疗组中位生存期得到明显延长（P＜0.001）。1999年Ng等^［8］基于术前MVP(M：丝裂霉素；V：长春酰胺；P：顺铂)方案化疗取得的可喜结果，又报道了37例临床N₂期患者（Ⅲ_A 期26例，Ⅲ_B 期11例）术前行MVP400方案化疗的临床Ⅱ期试验结果；其中总有效率达65%，根治性切除率为67%，中位生存期为17个月，1年生存率为66%。尽管MVP400方案没有在MVP治疗的基础上获得更大的提高，但仍再次论证了术前MVP方案化疗的高反应率及根治性切除率。同年de Boer 等^［9］认为术前化疗对可行手术的任何分期的患者均适用，40例患者经过随机分组后，术前化疗组22例（包括 Ⅰ_B、Ⅱ和Ⅲ_A 期 ）；其术前给予MVP方案化疗3个疗程者，化疗后有50%的患者临床症状得到缓解，50%部分缓解，总反应率达55%，无任何人出现进展；化疗中没有严重的毒性反应发生，生存质量无明显恶化。由此de Boer 等认为术前MVP方案对早期患者也是可行的。目前此项研究正在全英国范围内的医疗机构进行着临床Ⅲ 期试验。此外，法国一项共375例早期患者行术前化疗和单纯手术的大型临床随机试验即将完成，它有助于明确新辅助化疗在可行手术患者治疗中的积极作用^［10］。

　　③ 新辅助化疗+放射治疗：近年来，有关放射治疗和化疗同时作为术前治疗方案也有不少报道。从结果来看，虽然毒性反应大，但可以被接受。另外，与新辅助化疗相比，术前放射治疗+化疗的手术并发症有所增加^［11］，但疗效是否随之增加目前尚无结论。因此，国内开展此种综合治疗方法，应在有条件的医院、有经验的临床肿瘤学医生指导下进行，并需得到协作科室的密切配合。1994年Maggi 等^［12］报道18例估计可以手术切除的Ⅲ_A（N₂）期患者研究结果，其术前给予50?Gy的常规放射治疗，配合顺铂（6?mg/m²）每日与放射治疗同时应用，总量150?mg/m²；治疗结束2周后，有12例进行了根治性手术切除，切除达12/18；1例术后死亡，在根治性切除的患者中，3年实际生存率达63.6%。1998年Eberhardt 等^［13］报道94例患者（ Ⅲ_A期 52例，Ⅲ_B 期42例）经过顺铂和依托泊甙化疗后，又接受了总量为45?Gy的加速超分割照射，放射治疗期间又给予上述化疗1个疗程，休息4周后手术；结果有62例（66%）全部完成了治疗计划，50例进行了根治性切除，占总数的53%（50/94）；中位生存期Ⅲ_A期为20个月，Ⅲ_B 期为18个月，而手术完全切除者中位生存期长达42个月；4年生存率 Ⅲ_A期为31%，Ⅲ_B期为26%，手术完全切除者为46%；2例术前死于粒细胞缺乏而致的脓毒败血症，4例死于术后脓胸（1例）、残肺功能不全（2例）和心衰（1例）；其毒性反应表现在造血系统和食管，但可以耐受。因此，Eberhardt 等认为术前强调的多学科治疗是行之有效的，它不仅提高了手术切除率，而且也延长了患者的生存期。

　　由此看来，术前新辅助治疗虽然毒副作用较大，手术死亡率较高，但由于能使不能手术的Ⅲ期患者重新获得手术机会并可能获得长期生存，还是值得付出一定代价的。若能进一步降低毒性反应和手术死亡率，不失为治疗良策之一。

　　2.2　术中放射治疗

　　术中放射治疗也是多学科综合治疗肿瘤的方法之一，它能集中照射肿瘤，减少周围正常组织损伤。由于照射剂量低，术后常需补充外照射。1996年曾逖闻等^［14］报道了术中放射治疗33例5年随访观察结果, 其中Ⅰ期5例, Ⅱ期5例，Ⅲ_A期 16例, Ⅲ_B期 6例, Ⅳ 期1例；根据残余肿瘤及转移淋巴结的深度, 决定术中照射电子线的能量， 放射治疗剂量15～25 ?Gy； 其中1例因术前放射治疗40?Gy而术中仅给予5?Gy， 26例术后补充外照射, 7例接受术后化疗；其1、3、5年生存率分别为54.5%、36.3%、24.2%, 修正生存率分别为64.2%、42.8%、28.5%； 术中放射治疗剂量以20?Gy疗效较好。1997年Aristu 等^［15］报道62例 Ⅲ期患者经过术前化疗、术中放射治疗和术后补充外照射的随访结果，其术前给予1～6个疗程的MVP方案化疗（中位为3个疗程），化疗后休息4～5周手术,术中给予放射治疗（剂量10～15?Gy），术后4周补充外照射（剂量46?Gy）；可供分析的有55例，其中29例进行了手术切除，根治性切除 Ⅲ_A期为12/14, Ⅲ_B期为6/15；3例术后病理未发现癌细胞，有1例因化疗导致死亡, 3例术后死亡，中位生存期为10个月，5年生存率Ⅲ_A 为29%, Ⅲ_B为7%。 因此Aristu 等认为 Ⅲ_A 期患者经过治疗,提高了根治性手术切除率和5年生存率, 而Ⅲ_B期患者因为手术根治切除率低而影响了长期生存。

　　2.3　术后综合治疗

　　非小细胞肺癌患者根治术后治疗失败的主要原因仍为局部复发和远地转移，并成为死亡的主要原因。因此，如何根据病期有计划地制定术后多学科治疗方案，提高生存率，也成为人们不断探索的课题之一。

　　① 术后放射治疗：术后放射治疗的价值目前仍不十分清楚。70年代大多数随机分组研究结果显示术后放射治疗可减少局部复发，但并不提高术后生存率。1996年Stephens 等^［16］报道了308例随机分组临床试验研究。其中手术组154例，术后放射治疗组154例；N₁ 期占63%，N₂期占37%；试验组术后4～6周接受了剂量为40?Gy，分15次照射的放射治疗；结果表明2个组生存无差别（尽管术后放射治疗组的局部复发和骨转移的几率要小且出现的时间要晚一些)，尤其对于N₁期患者，术后放射治疗并未显示任何优势（但对于N₂期患者，术后放射治疗组比单纯手术组多出1个月的生存期，且局部复发和骨转移的时间有所延迟）。同年Debevec 等^［17］报道的 N₂期患者根治切除术后随机分组的研究结果表明，5年生存率2个组差别无显著性意义。1998年7月世界著名的柳叶刀杂志对9组随机临床试验的2?128例患者做了荟萃分析（meta-analysis），其中术后放射治疗者1?056例，单纯手术者1?072例，中位随访时间为3.9年；结果表明术后放射治疗对生存的影响是有害的，有害比值比为1.21，95%可信限为1.08～1.34；尤其对于Ⅰ、Ⅱ期及N_0～1期患者，这种有害性表现最为明显,对于Ⅲ、N₂期患者则没有明显的证据表明术后放射治疗的有害性。因此得出这样一个结论，早期的经根治性切除的患者术后放射治疗是不利的，不应作为常规治疗使用；对于N₂期患者目前尚无明确结论，需进一步深入研究^［18］。 但若有病理证实的残存癌或残端受侵者，一般均认为应行术后放射治疗。

　　② 术后化疗：目前，人们对Ⅰ期患者是否需要术后化疗，结论尚不统一。但对于Ⅱ期和Ⅲ期患者，一般倾向于加用术后化疗。1992年Niiranen 等^［19］对术后化疗的疗效及其毒性反应等做了评估。110例T_1～3、N₀期（世界卫生组织1981标准)患者术后进行随机分组，54例入术后化疗组（采用CAP方案，共6个疗程），另56 例患者术后无积极治疗；术后化疗组5年生存率为67%，对照组为56%（P=0.050），化疗组中按计划完成治疗者5年生存率似优于未能完成治疗者（72.5%∶ 50.3%，P=0.15）；胃肠道毒性反应按世界卫生组织标准达3～4级者占63%（它是患者拒绝进一步化疗的主要原因）。1993年Holmes 等^［20］在对Ⅰ期患者术后随机分组的研究中表明，试验组经过CAP(C：环磷酰胺；A：阿霉素；P：顺铂)方案化疗后，其无复发生存及生存率与对照组均无差别；Ⅱ期和Ⅲ期的130例腺癌和大细胞癌患者术后给予化疗与术后给予免疫治疗相比，术后化疗组无瘤生存期明显延长（P=0.032）；经过7.5年的随访后，其复发和因癌症引起死亡者2个组差异仍有显著性意义，而Ⅱ期和Ⅲ期患者术后化疗加放射治疗与术后单纯放射治疗相比，化疗组也明显延长了无瘤生存期。

　　③ 术后放射治疗+化疗：有关术后放射治疗合并化疗能否提高生存率的结论目前也不统一。一般认为由于术后机体免疫功能受到抑制，若术后给予放射治疗+化疗，则严重影响机体免疫功能，因而并不提高生存率。而1999年Wright 等^［21］的研究结果表明，术后的放射治疗联合化疗将会阻止或延迟术后局部微灶病变的复发。

　　2.4　术前、手术与术后的综合多学科联合治疗

　　1997年Choi 等^［22］报道42例Ⅲ_A期（N₂期）患者术前给予顺铂、长春新碱和氟尿嘧啶化疗2个疗程，并同时给予剂量为42?Gy的放射治疗，1.5?Gy/次，2次/d，第57?d手术；术后再给予化疗1个疗程以上，同时补充放射治疗，剂量12～18?Gy（每次分割剂量及次数同前）；42例中有40例完成了术前的放射治疗，39例手术切除者中有37例接受了术后放射治疗；手术切除率为93%（39/42），与治疗有关的死亡率占7%；接受1、2、3个疗程化疗者分别占100%、70%和60%。通过重新评价，治疗后临床分期从Ⅲ_A期（N₂期）降至Ⅱ期（N₁期）者占33%，降至Ⅰ期（N₀期）者占24%，降至0期（T₀N₀期）者占9.5%，总计为67%；2、3、5年生存率分别为66%、37%、37%。

　　综上所述，尽管有些与手术相结合的治疗方式其结论尚不肯定，但从非小细胞肺癌的临床生物学行为来看，以手术为基础的多学科治疗方式是值得提倡的。如何综合局部与全身治疗的优势；根据患者的机体状况、不同的临床分期、病理类型、癌细胞分化程度及侵犯范围；充分利用先进的分子生物学技术，为不同的患者合理、有计划地选择最佳的治疗方案；减少毒副作用和降低手术死亡率，最大限度地提高患者生存率和生活质量，已成为多学科综合治疗研究的中心内容之一。

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收稿日期：2000-01-25