吉西他滨治疗胰腺癌

　　中国新药杂志1999年第8期第8卷

崔朝勃　麦灿荣　李龙芸

　　摘要　综述了近年来盐酸吉西他滨(健择)治疗胰腺癌的现状，其临床改善率及1年存活率优于5-Fu组，且能显著改善5-Fu不能改善的晚期或转移的胰腺癌患者的临床症状，其不良反应小，Ⅲ、Ⅳ度毒性反应少见。

　　关键词:盐酸吉西他滨　胰腺癌

　　 盐酸吉西他滨(gemcitabine hydrochloride)化学名为2,2'-去氧去氟盐酸胞嘧啶核苷酸,是一种新型人工合成嘧啶核苷类似物，其结构和阿糖胞苷(ara-c)相似。它通过抑制DNA连结而抑制肿瘤的复制，并通过掩盖肽链的末端阻断DNA修复；另外盐酸吉西他滨能增强自我抗细胞毒素的能力。在各种肿瘤模型中已证明吉西他滨有显著的临床抗肿瘤活性，已进行的临床试验证明它对很多肿瘤，如胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、非小细胞肺癌和小细胞肺癌，均有显著的临床效果。其毒性作用较轻，患者易耐受，下面将介绍有关吉西他滨对胰腺癌的治疗研究。

　　吉西他滨治疗胰腺癌的有效率已在Ⅰ期、Ⅱ期临床试验中得到证实，尽管有效率低，但生存时间是令人满意的。有报道Ⅱ期临床试验中观察到它能显著地改善患者的症状，尤其是对既往治疗无效的患者。

　　1　疗效判断标准

　　客观肿瘤改善率是肿瘤化疗疗效评定的关键依据，但是胰腺癌原位肿瘤的测量是很困难的，特别对已手术、放疗前后、晚期胰腺癌很难作出疗效的评价，且胰腺癌常合并胰腺炎、蜂窝织炎，肿瘤边界也难与其他组织或炎症区分清楚。因此临床症状改善作为判定吉西他滨疗效指标较为客观，如疼痛的程度、止痛药的剂量、活动能力、体重变化及生存期的延长，对于判断晚期或有转移的胰腺癌患者临床好转或症状减轻是非常重要的。胰腺肿瘤可侵袭和压迫内脏神经和腹腔神经节，导致剧烈腹痛，且与肿瘤的大小密切相关，疼痛的减轻将象征肿瘤的缩小；体重下降也与胰腺癌的发展有关。在过去的几年里，美国FDA 也建议把肿瘤的症状和体征作为疗效判断的重要指标是可行的。在Ⅱ期临床试验中，选择临床改善率作为观察指标以判定吉西他滨治疗晚期或转移的胰腺癌患者，已显示出良好效果，但不能反应客观肿瘤改善率^［1，2］。

　　2　临床试验

　　2.1　Ⅱ期临床试验　Rothenberg等^［3］报道了前瞻性、多中心的吉西他滨Ⅱ期临床试验。入组患者均接受5-Fu治疗，未用生物或免疫调节剂。吉西他滨的剂量为1 000 mg/m²，静滴30 min，1次/周，共治疗7周，休息1周，随后再用药1次/周，共3～4次。63例患者入组，约27%达临床改善(95%患者有效率为16%～38%)；中位生存期3.8月，1年生存率4%，中位疾病进展期为2.5月，治疗失败中数期2.1月，本试验证明吉西他滨能显著改善5-Fu不能改善的晚期或转移的胰腺癌患者的临床症状。Ⅲ，Ⅳ度血液毒性包括贫血11.4%，白细胞低下9.8%，粒细胞减少26.2%，血小板减少4.9%。常见恶心、呕吐均为Ⅰ～Ⅱ度，10例患者有流感样症状及外周、中心型水肿，均较轻微。Casper等^［1］进行了Ⅱ期临床试验，对44例晚期胰腺癌患者进行疗效评定。治疗方案：吉西他滨800～1 500 mg/m²，1次/周，连用3周，随后休息1周(20例患者剂量为1 000 mg/m²，10例为1 250 mg/m²，2例为1 500 mg/m²)。结果显示吉西他滨毒性轻微，Ⅲ度血小板减少仅15例，但没有1例达完全缓解(CR)；部分缓解(PR)仅5例，但中位生存期达13月；14例患者处稳定期至少4月；44例患者用吉西他滨治疗后中位生存期为5.6月。有报告23%的患者用吉西他滨治疗后生存期为1年。Carmichael等^［2］报道了3个欧洲研究中心对于晚期胰腺癌患者的Ⅱ期临床试验，吉西他滨为800～1 000 mg/m²，静滴30 min，1次/周，连用3周，随后休息1周。34例患者中32例患者可评价疗效，并且接受了至少2个周期的吉西他滨化疗。2例患者虽没有达PR，但肿瘤标记物CA199，CA195和CEA降低，胸痛减轻和疼痛程度降低。6例患者病情稳定至少在4周以上，中位生存期6.3月(1.6～19.2月)，继续观察，生存的患者仍在随访之中。

　　总之患者对吉西他滨耐受性较好，Ⅲ，Ⅳ度(WHO)毒性反应少见，未发生感染；白细胞减少分别为18.3%和6.3%；恶心、呕吐发生率为0.26%。

　　2.2　吉西他滨与5-FuⅢ期随机试验　采用随机、单盲、多中心Ⅲ期临床试验，Burris等^［4］比较了吉西他滨与5-Fu治疗局部晚期或转移的胰腺癌患者疗效，本试验在美国和加拿大进行，共计126名已证实的晚期或转移的胰腺癌患者，随机分入吉西他滨及5-Fu组。治疗组用吉西他滨1 000 mg/m²，持续静滴30 min，1次/周，共7周，然后休息1周，随之仍用药1次/周，共3～4周；对照组用5-Fu 600 mg/m²，持续静滴30 min以上，1次/周。吉西他滨组临床改善率为23.8%，5-Fu组为4.8%(P=0.0022)；两组中位生存期分别为5.65月及4.41月(P=0.0025)；中位进展期分别为2.1月及0.9月；1年存活率分别为18%及2%。本试验证实了吉西他滨能改善晚期或转移胰腺癌患者的临床症状和存活时间。吉西他滨和5-Fu均有一定毒性反应，按WHO抗癌药物Ⅲ，Ⅳ度毒性反应，白细胞减少、血小板减低、贫血和呕吐分别为25.9%及4.9%，9.7%及1.6%，9.7%及0和12.7%及4.8%；一过性转氨酶升高常见，一般为Ⅰ度或Ⅱ度；两组未发生院内感染；流感样症状吉西他滨发生率15.9%，5-Fu为7.9%；乏力、发热、寒战、头痛和肌痛均有个别报告；吉西他滨组水肿发生率44.4%，5-Fu组为25.4%。

　　3　有效性及安全性考察

　　1995年3月～1996年6月对吉西他滨进行了有效性及安全性调查研究^［5］，总结了3 023例局部晚期或转移的胰腺癌患者。疾病相关症状的改善(DRSI)为下列任一项：疼痛、疼痛的程度、Karnosfsy评分提高20分以上，或者以上3项指标均稳定，体重比基本体重增加7%以上。治疗方法为吉西他滨1 000 mg/m²，静滴 30 min，1次/周，连用7周，随后休息1周(因毒性反应可减低剂量)，然后连用3～4周。患者均可接受一个疗程，22%的患者接受3个或更多疗程。DRSI分别发生在第1，2，3疗程的分别为12.5%，15.9%，17.2%。12.1%患者经CT和MRI测量肿块大小，其中1.4%患者达CR和10.7%患者达PR。中位生存期为5.7个月(95%可信限CI为5.3～6.0月)，经3个周期治疗患者DRSI可达8.3月。1年的生存率为18.7%。有关毒性的报道类似于早期的研究，只有4.5%患者由于特殊情况停止治疗试验。对照组生存时间和耐受性方面类似于以往的报道研究。意大利Crino等^［6］报告了24例吉西他滨化疗时的安全性和有效性，19例晚期胰腺癌患者用吉西他滨治疗，剂量为1 000 mg/m²，静滴30 min，1次/ 周，连用7周，第8周休息，然后1次/周，连用3周，第4周休息，4例患者达PR，缓解率16%。

　　4　与其他化疗药物的联合应用

　　4.1　吉西他滨与5-Fu联用　Berlin等^［7］报告吉西他滨与5-Fu或甲酰四氢叶酸联合应用的Ⅰ期临床试验，均1次/周，连用3周，第4周休息。每次首先静滴吉西他滨，随后是注射甲酰四氢叶酸，最后是静滴5-Fu，甲酰四氢叶酸和5-Fu的剂量分别为25 mg/m²和600 mg/m²，吉西他滨开始剂量为800 mg/m²，直至达到最大耐受剂量为止。在上述剂量条件下，毒性反应主要是Ⅲ及Ⅳ度的中性粒细胞减少及Ⅲ度的白细胞减少和血小板减少；非血细胞毒性主要为Ⅲ度腹泻与Ⅰ，Ⅱ度粘膜炎及不伴有感染和流感样症状的发热。在联合用药中吉西他滨的最大耐受剂量为1 250 mg/m²，同时该剂量也为神经毒性的极限量(DLT)。然而由于高剂量吉西他滨的毒性也大，Ⅱ期临床试验已确定吉西他滨的剂量为1 000 mg/m²，甲酰四氢叶酸为25 mg/m²，5-Fu为600 mg/m²，分别在d1，d8,d15应用，28d为一周期。Ⅰ期临床试验研究了吉西他滨与5-Fu联合用药治疗胰腺癌患者的方案，吉西他滨1 000 mg/m²，1次/周，连用6周；5-Fu剂量逐渐增加，开始推荐剂量为50 mg/(m^2.d)，逐渐增加到最大剂量700 mg/(m^2.d)。每2周按上述剂量连续静滴4d，重复3个周期，然后休息1周。从7例患者治疗观察，吉西他滨的毒性DLT为1 000 mg/m²，5-Fu为750 mg/m²。毒性反应主要为胃肠道反应，约Ⅱ度或Ⅱ度以上，主要表现为腹泻和粘膜炎。Ⅳ度的血液毒性和Ⅲ度的中性粒细胞减少已有报道。经治疗6例患者一般情况得到改善，7例病情稳定，并提示当连用2个周期以上时，药物剂量应减少^［8］。在Ⅰ和Ⅱ期临床试验中，也进行了吉西他滨和5-Fu连续滴注治疗胰腺癌的研究^［9］，5-Fu的剂量为200 mg/m²，连续滴注；吉西他滨开始剂量为700 mg/m²，加至1 000 mg/m²毒性出现为止，1次/ 周，28d为一周期。19例患者已进行上述试验，毒性反应为Ⅲ及Ⅳ度中性粒细胞减少，轻微的流感样症状和哮喘，短暂的肝功能异常和Ⅰ度的蛋白尿。19例中13例为可评价的患者，2例CR，1例PR。吉西他滨最大耐受剂量(MID)为 1 000 mg/m²。Cascinu等^［10］报告吉西他滨与5-Fu联合应用治疗晚期胰腺癌患者的Ⅱ期临床试验，吉西他滨为1 000 mg/m²，5-Fu为600 mg/m²，1次/周，连用3周，第4周停用。13例患者中有5例临床受益，1例患者达PR；2例发生Ⅱ度中性粒细胞减少和1例血小板减少。

　　4.2　吉西他滨与顺铂联用　Heinemann等^［11］报道在德国进行的吉西他滨和顺铂联合应用治疗晚期胰腺癌的研究。吉西他滨1 000 mg/m²，静滴 30 min，1,8,15,28d为一周期。顺铂50 mg/m²，静滴，d1,d15。入组41例患者，37例可进行疗效评估，获1例CR和2例PR，总有效率为8.1%，中位生存期为8.6月。7例患者肿块缩小，因缺乏可测量性，故无法评价。在一个周期中Ⅲ及Ⅳ度毒性反应发生率分别为：中性粒细胞减少19%及0，血小板减少21%及9.7%，血红蛋白减少14.6%及0，恶心、呕吐为12.9%及2.4%，脱发2.4%及0，核研究显示吉西他滨和顺铂联合治疗胰腺癌是有效的，且患者可以耐受。

　　5　讨论

　　有关吉西他滨的临床试验显示吉西他滨在治疗胰腺癌患者中已取得明显疗效并提高了患者的生存期，现正进行进一步的临床研究，包括吉西他滨和放射治疗、紫杉醇、顺铂及阿霉素联合应用。相信多种形式的疗法将为提高胰腺癌患者的生活质量带来希望。

　　作者单位：崔朝勃　(河北省衡水市哈励逊国际和平医院内一科，衡水 053000)

　　麦灿荣　李龙芸　(中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院)

　　参考文献

　　1　Casper ES, Green MR,Kelsen DP, et al.Phase Ⅱ trial of gemcitabine(2,2'-difluorodeoxycytidine) in patients with adenocarcinoma of the pancreas.Invest New Drugs, 1994，12(1)∶29

　　2　Carmichael J, Fink U, Russell RCG, et al.Phase Ⅱstudy of gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer. Br J Cancer,1996，73(1)∶101

　　3　Rothenberg ML, Moore MJ, Cripps MC, et al. A phase-Ⅱ trial of gemcitabine in patients with 5-Fu-refractory pancreas cancer. Ann Oncol,1996,7(4)∶347

　　4　Burris J，Moore MJ, Andersen J, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol, 1997,15(6)∶2403

　　5　Storniolo AM, Enas NH, Brown CA,et al.An investigational new drug treatment program for patients with gemcitabine:results for over 3000 patients with pancreatic carcinoma.Cancer,1999,85(6)∶1261

　　6　Crino L, Mosconi AM, Calandri C,et al. Gemcitabine in advanced pancreatic cancer: a phase Ⅱ trial. Eur J Cancer, 1997，(33) A∶1266

　　7　Berlin J, Voi M, Alberti D,et al. Phase I trial of gemcitabine, leucovorin and 5-fluorouracil in patients with advanced malignancy. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol，1997，16A(2)∶724

　　8　Faggiuolo R, Raucci CA, Roncari A，et al. Phase Ⅰ study of gemcitabine and continuous infusion of 5-fluorouracil in advanced pancreatic cancer. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol，1997，16A(3)∶1023

　　9　Hidalgo M,Castellano D,Paz-Ares L,et al.Phase Ⅰ-Ⅱ study of gemcitabine and fluorouracil as a continuous infusion in patients with pancreatic cancer.J Clin Oncol,1999,17(2)∶585

　　10　Cascinu S, Forntini L, Labianca R, et al. Gemcitabine and 5-fluorouracil in advanced pancreatic cancer: A GISCAD phase Ⅱ study.Eur J Cancer, 1997, (33) A∶1268

　　11　Heinemann V,Wilke H, Possinger K,et al. Activity and tolerability of gemcitabine plus cisplatin in advance metastatic pancreatic carcinoma. Eur J Cancer,1997, (33) A∶1240