5-FU8小时静滴联合CF、卡铂治疗晚期鼻咽癌的临床研究
癌症 1999年第3期第18卷 临床研究
作者：李宇红 何友兼 黄慧强 刘冬耕
单位：中山医科大学肿瘤防治中心内科(广州，510060)
关键词：氟尿嘧啶/治疗应用；鼻咽肿瘤/化学疗法
【摘要】目的：根据5FU、CF药代动力学特点，设计5FU连续8小时静滴，CF100mg，在5FU静滴第0、4、8小时3次静推的CF/5FU给药方案，联合卡铂对晚期鼻咽癌患者进行临床研究，重点摸索该联合化疗方案的剂量限制性毒性及5FU的最大耐受剂量(MTD)。方法：将符合入选条件的病例分组，每组3－5例。5FU剂量从500mg/(m2·d)开始，以125mg/(m2·d)逐渐递增，直至最大耐受剂量，CF300mg、卡铂300～350mg/m2剂量固定不变。结果：共21例晚期鼻咽癌患者进入该临床试验，5FU的最大耐受剂量为1000mg/(m2·d)，口腔粘膜炎是该联合化疗方案的主要剂量限制性毒性。初步观察该方案有较率为76.2％。结论：5FU连续8小时静滴与CF、卡铂联合化疗可提高5FU剂量强度，推荐Ⅱ期临床试用时5FU剂量为750～875mg/(m2·d)，共5天，3～4周重复一次。该方案对晚期鼻咽癌有较高缓解率，但确切疗效尚待进一步证实。
中图号：R730.53；R739.63 文献标识码：A 文章编号：1000－467X(1999)03－0295－02
Clinical trial of 5FU/CF and carboplatin combination chemotherapy
in patients with advanced nasopharyngeal carcinoma(NPC)
LI Yu-hong，HE you-jian，HUANG Hui-qiang,et alDept.of Medical Oncology,Cancer Center,Sun Yat-sen univ.of Med. Sci, Guangzhou 510060,China
【Abstract】Objective：Based on the background of pharmacokinetics of 5FU and leucovorin (CF),we designed a new CF/5FU and carboplatin regimen,which consisted of 5FU by 8 hours continuous infusion for 5 days (d1－5),CF 100 mg iv in bolus at0,4,8 hour throughout the duration of 5FU infusion,together with fixed dose of carbopiatin 300～350mg/m2 administered ivd on d6 to perform dose－finding clinical trail in patients with advanced NPC to establis the adequate dose of 5FU.Methods：21 eligible patients were divided into five groups,each including 3－5 cases.5FU initial dose was 500 mg/(m2· d) escalation of each groups by 125 mg/(m2· d) until maximum tolerated dose (MTD).Results：MTD of 5FU in this combination regimen was 1000mg/(m2· d)with toxicity of oral mucositis being dose limiting. Overall response rate of 76.2％ were observed.Conclusion：The dose of 5FU at 750～875 mg/(m2· d) was recommended in this combination phase Ⅱ clinical trail.However,the high response of rate this combination regimen was needed to be confirmed in further control study.
Key words：Fluorouracil/CF;Carboplatin; nasopharyngeal neoplasms;Therapy
氟尿嘧啶(5FU)持续静滴与铂类抗癌药联合是目前公认治疗晚期鼻咽癌的有效方案。随着醛氢叶酸(CF)对5FU生化调节的成功应用，CF/5FU＋铂类抗癌药成为新的有效方案，但CF/FU的最佳剂量及给药方法尚未确定。1996年4月至1997年3月，根据CF、5FU药代动力学特点，我们设计5FU连续8小时恒速静滴，CF300mg，分3次静推的CF/FU给药方法，联合卡铂300～350mg/(m2·d)对21例鼻咽癌患者进行临床试验，并摸索5FU最适宜剂量，寻找到新的较合理的CF/FU/卡铂给药方案。
1 病例资料和方法
1.1 病例选择
病理证实为晚期或复发转移鼻咽癌。体力状态(PS，ECOG)02级，预计生存期大于3月。骨髓、肝、肾、心等重要器官功能正常，有可测量病灶，放化疗停止超过4周。共21例患者入组。男18例，女3例，年龄13～62岁，中位年龄50.3岁。均为低分化鳞癌(其中泡状核细胞癌2例)。初治晚期7例，其中Ⅲ期3例，IVa期4例。放疗后复发转移14例，其中鼻咽、局部复发2例，肺转移8例，肝转移3例，肺、肝同时转移1例。
1.2 治疗方法
5FU初治剂量为500mg/(m2·d)，如未观察到严重毒副反应，以125mg/(m2·d)逐渐递增，每个剂量级3～5例，直至最大毒性耐受剂量(MTD)。CF、卡铂则固定剂量不变。具体方案：5FU500mg～1000mg/(m2·d)，9AM至5PM静脉泵恒速滴注，第一天至第五天(d1～d5)，醛氢叶酸(CF)100mg9AM、1PM、5PM3次静脉推注，d1～d5，卡铂300～350mg/m2，9AM静注，d6。
1.3 疗效及毒性评价
均采用WHO判断标准。MTD定义为≥50％受试者发生WHOII度毒性，但＜20％受试者发生Ⅲ度毒性。
2 结果
2.1 毒性反应
21例患者进入试验，全部可评价毒性。5FU共递增5个剂量级。其中500mg/(m2·d)3例，625mg/(m2·d)4例，750mg/(m2·d)5例，875mg/(m2·d)5例，1000mg/(m2·d)4例。主要毒性反应包括口腔粘膜炎、骨髓抑制、恶心呕吐、脱发、静脉炎、色素沉着、腹泻。其中口腔粘膜炎随5FU剂量增加有明显增加趋势，是该联合化疗方案的主要剂量限制性毒性，见表1。其它毒副反应随剂量提高无明显增加，详见表2。
表1 5FU剂量递增时口腔粘膜炎发生情况
| 5FU剂量mg/(m2·d) |
初治晚期(例) |
放疗后复发转移(例) |
口腔粘膜炎 |
分级(WHO) |
| 500 |
1 |
2 |
1(33.3％) |
Ⅱ |
| 625 |
2 |
2 |
0 |
|
| 750 |
2 |
3 |
0 |
|
| 875 |
1 |
4 |
1(20％) |
Ⅱ |
| 1(20％) |
Ⅲ |
| 1000 |
1 |
3 |
2(50％) |
Ⅱ |
| 1(25％) |
Ⅲ |
表2 5FU剂量递增该联合化疗方案的其它不良反应(WHO分级)
| 剂量mg/(m2·d) |
例数 |
WBC↓ |
HB↓ |
PLT↓ |
恶心呕吐 |
腹泻 |
脱发 |
色素沉着 |
静脉炎 |
| 例数 |
分级 |
例数 |
分级 |
例数 |
分级 |
例数 |
分级 |
例数 |
分级 |
例数 |
分级 |
例数 |
例数 |
| 500 |
3 |
1 |
Ⅰ |
0 |
|
0 |
|
1 |
Ⅱ |
0 |
|
1 |
Ⅰ |
0 |
3 |
| 625 |
4 |
2 |
Ⅰ |
0 |
|
0 |
|
2 |
Ⅰ |
0 |
|
1 |
Ⅰ |
1 |
3 |
| |
|
|
|
|
|
|
|
1 |
Ⅲ |
|
|
|
|
|
|
| 750 |
5 |
4 |
Ⅰ |
2 |
Ⅰ |
1 |
Ⅰ |
2 |
Ⅰ |
1 |
Ⅰ |
1 |
Ⅰ |
1 |
4 |
| |
|
1 |
|
|
|
|
|
2 |
Ⅱ |
|
|
2 |
Ⅱ |
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
1 |
Ⅲ |
|
|
|
|
|
|
| 875 |
5 |
0 |
Ⅱ |
0 |
|
0 |
|
2 |
Ⅰ |
1 |
Ⅰ |
1 |
Ⅰ |
1 |
2 |
| |
|
|
|
|
|
|
|
2 |
Ⅱ |
|
|
|
|
|
|
| 1000 |
4 |
3 |
Ⅰ |
2 |
Ⅱ |
0 |
|
3 |
Ⅰ |
1 |
Ⅰ |
1 |
Ⅰ |
1 |
1 |
2.2 5FU最大耐受剂量 当5FU剂量增至1000mg/(m2·d)，50％(2/4)Ⅱ度，25％(1/4)Ⅲ度口腔粘膜炎发生，基本符合MTD定义。故认为本方案5FU最大耐受剂量为1000mg/(m2·d)。
2.3 疗效
全组21例鼻咽癌患者，共化疗42疗程，均可评价临床疗效。总缓解率(CR＋PR)76.2％(16/21)，其中CR4例，PR12例。5FU在各个剂量级时，该联合化疗方案疗效详见表3。
表3 5FU在各个剂量级时该联合化疗方案疗效
| 5FU剂量
mg/(m2·d) |
初治晚期
(例) |
放疗后复发
转移(列) |
CR
(例) |
PR
(例) |
CR＋PR
(％) |
| 500 |
1 |
2 |
0 |
2 |
66.7 |
| 625 |
2 |
2 |
0 |
3 |
75.0 |
| 750 |
2 |
3 |
2 |
2 |
80.0 |
| 875 |
1 |
4 |
2 |
2 |
80.0 |
| 1000 |
1 |
3 |
1 |
2 |
75.0 |
| 合计 |
7 |
14 |
5 |
11 |
76.2 |
3 讨论 实验室及临床资料已证实CF可明显提高5FU抗肿瘤活性，但CF与5FU的最佳用药剂量及给药方法尚未确定。本临床研究设计5FU连续8小时恒速静滴，CF100mg，分别在5FU静滴第0、4、8小时静注，联合卡铂治疗晚期、复发转移鼻咽癌。依据如下：(1)5FU连续长时间静滴因维持有效血药浓度，增加与S期细胞接触而加强其抗肿瘤活性，并因分解速度更快，毒性降低。而CF作为5FU生化调节剂，主要加强氟嘧啶脱氧核苷酸(Fdump)对胸苷酸合成酶(TS)的抑制，对5FU作用机理及细胞外药代动力学影响不大〔1〕。(2)本临床试验所用的是四氢叶酸的混旋体，静脉推注时，其活性代谢物L甲酰四氢叶酸的血浆半衰期只有约30分钟，为维持有效的增效浓度，我们采用每4小时间歇一次的给药方法〔2〕。(3)卡铂作为第二代铂类抗癌药，对鼻咽癌疗效与顺铂大致相似〔3〕，除骨髓抑制外其它毒性反应较顺铂轻。
结果发现口腔粘膜炎是本方案的主要剂量限制性毒性，5FU最大耐受剂量为1000mg/(m2·d)，推荐Ⅱ期临床试验时5FU剂量为750～875mg/(m2·d)，共5天，3～4周重复一次，该剂量与Evertt报道基本相似〔4〕，与何友兼报道用HDCF/5FU＋DDP治疗鼻咽癌，5FU推注剂量375～500mg/(m2·d)相比〔5〕，5FU剂量强度提度近一倍。本联合方案中，腹泻发生率较口腔粘膜炎明显低，可能与CF/5FU用法有关，根据临床观察，CF/5FU每周一次给药主要毒性为腹泻，而连用5日以口腔粘膜炎为主，另外还可能与放疗后患者放射区域粘膜易受损伤有关。本研究未将初治及放疗后复治患者分开进行临床观察，根据经验对初治未放疗患者可适当提高5FU剂量。
5FU8小时连续静滴剂量强度提高，与CF、卡铂联合治疗晚期复发转移鼻咽癌，初步取得较高缓解率，可作为有效的姑息治疗方案。但由于本实验为Ⅰ期临床研究性质，病例数较少，5FU剂量不恒定，该方案能否进一步提高晚期鼻咽癌疗效，进一步临床试验将研究证实。
参考文献
1 潘启超.结直肠癌化疗治疗进展〔J〕.实用肿瘤杂志，1990，5(3)：181.
2 Straw jA, Newman EM,Doroshow J H. Pharmacokinetics of leucovorin (D.L 5－formyltetrahydrofolate) after intravenous injection and constant intravenous infusion 〔J〕. nCIMonogr,1987,(5)：41.
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4 Vokes eE,choi KE, Schilsky RL, et al. Cisplatin, fluorouracal and high dose leucovorin for recurrent or metastatic head and neck cancer〔J〕. j Clin Oncol,1988，6(4)：618.
5 何友兼，黄慧强.大剂量醛氢叶酸(HDCF)、5FU、DDP联合治疗鼻咽癌的初步报告〔J〕.癌症，1994，13(3)：236.
收稿日期：1998－02－12；修回日期：1998－09－01
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