鼻咽癌组织中P-糖蛋白表达的临床意义

中华放射肿瘤学杂志 2000年第1期第9卷 论著摘要

作者：应红梅　张有望　许良中　朱伟萍

单位：应红梅（200032 上海医科大学肿瘤医院放射治疗科）；张有望（200032 上海医科大学肿瘤医院放射治疗科）　许良中（病理科）　朱伟萍（病理科）

　　肿瘤细胞对多种结构、功能和杀伤靶点迥然不同的抗肿瘤药物同时产生交叉耐药性，称之为多药耐药性(multidrug resistance,MDR)。这种多药耐药性的分子生物学基础是多药耐药基因(mdr1)过度表达P-糖蛋白(P-gp)。P-gp是一种相对分子质量为170×10³的跨膜蛋白产物，具有能量依赖性药物外输泵功能，能使细胞内药物蓄积减少(药物的细胞毒性作用降低或丧失)，细胞由此获得耐药性。作者采用免疫组织化学方法检测未经放射治疗和化疗的鼻咽癌组织多药耐药基因表达产物P-gp，了解鼻咽癌多药耐药基因的表达及其临床意义。

　　1　材料与方法

　　肿瘤标本取自本院1988年5月至1997年6月收治的95例鼻咽癌患者的鼻咽部活检组织，所有标本均经病理证实为鼻咽癌，且未经放射治疗和化疗。男73例，女22例，年龄范围22～78岁，中位年龄43岁。低分化鳞状细胞癌94例，未分化癌1例。

　　多克隆抗体(PcAb)MDR(AB-1)购自美国Oncogene Science公司，生物素标记羊抗兔IgG和ABC试剂均为美国Vector Laboratorie Inc公司出品。采用免疫组织化学技术中ABC法检测鼻咽癌组织中P-gp的表达。

　　P-gp阳性标本显示细颗粒状着色位于胞浆及胞膜。参照许良中的阳性标准，先按染色强度打分，再按阳性细胞所占百分率打分，两者乘积为染色分数，其＞3分为免疫反应阳性。

　　2　结果

　　95例鼻咽癌组织中，P-gp阳性表达17例，着色部位均位于细胞浆。用免疫组织化学法检测鼻咽癌P-gp阳性率为17.9%。

　　鼻咽癌组织中P-gp表达与患者年龄、性别、临床分期、T分期、N分期及病理类型无明显关系。P-gp阳性组与阴性组的临床分期、T分期、N分期间差异无显著意义(P＞0.05)。P-gp阳性组与阴性组的总生存率、鼻咽局控率及颈部局控率间差异也无显著意义(P＞0.05)，但P-gp阳性组的5年无瘤生存率较P-gp阴性组低，分别为37.8%和60.5%(P＝0.053)，P-gp阳性组的无远地转移生存率较P-gp阴性组低，分别为76.0%和91.8%(P＝0.059)，P值均接近于有显著意义水平。多因素分析结果显示P-gp阳性对无远地转移生存率是重要的预后因素。2个组病例在出现远地转移后则进行全身化疗。

　　3　讨论

　　MDR分为原发性耐药和继发性耐药两种。大量资料表明许多肿瘤组织中存在自发性mdr1过度表达，可引起内在性多药耐药性，而某些肿瘤化疗后mdr1表达增加，导致获得性多药耐药性。分化性甲状腺癌组织中P-gp的阳性表达率为57.3%，未经放射治疗和化疗的包括鼻咽癌在内的头颈部恶性肿瘤中mdr1 mRNA的阳性率为46.0%，提示头颈部恶性肿瘤有自发性的mdr1表达。作者对95例未经放射治疗和化疗的鼻咽癌检测P-gp，阳性率为17.9%，提示在鼻咽癌组织中，存在原发性耐药。国内外尚未见鼻咽癌P-gp阳性率的报道。

　　用于检测肿瘤细胞中mdr1基因表达水平的方法很多，主要有原位分子杂交、RT-PCR法、DNA或RNA印迹杂交、DNA或RNA点杂交及采用一种或多种不同的抗P-gp抗体的免疫组织化学检测的方法等。除点杂交和免疫组织化学方法外，其它方法条件要求高，费时，费用亦高，很难在临床实验室开展应用。作者采用抗P-gp免疫组织化学的检测方法，具有简便、快速、特异性高的特点，在临床研究中较易开展。

　　本组资料显示P-gp表达与临床资料中的性别、年龄、临床分期、T分期、N分期、病理类型等不相关，这与人类常见肿瘤多药耐药基因表达的研究结果一致。在41例未经治疗的乳腺癌中行P-gp检测，结果显示P-gp与年龄、肿瘤大小、受体状态无关。31例肾癌研究中，单因素和多因素分析均显示mdr1对无瘤生存率有重要预后意义。对40例胃癌术后5年以上随访发现P-gp阳性组5年生存率明显低于P-gp阴性组。不少文献报道认为mdr1P-gp阳性表达可能有预测预后意义。但也有报道认为无肯定意义。本组资料显示，P-gp阳性表达组远地转移率高于阴性组，且在Cox模型多因素分析中亦显示P-gp阳性与远地转移有关。由此可见P-gp表达可作为预测鼻咽癌预后的可能因素之一。

(收稿日期：1999-03-02)