鼻咽癌复发与残存病变分次立体定向放射治疗

中华放射肿瘤学杂志 2000年第4期第9卷 论　著

作者：肖建平　徐国镇　苗延浚

单位：北京，中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院放射治疗科　100021

关键词：鼻咽肿瘤；放射疗法；立体定向放射疗法；预后

　　【摘要】　目的　初步评价分次立体定向放射治疗技术用于鼻咽癌放射治疗后残存病变或复发的推量治疗的临床价值。 方法　50例鼻咽癌放射治疗后残存病变或复发的患者，应用科瑞特公司生产的立体定向放射治疗系统。6MV X射线总剂量D_T24～30Gy，1～4个中心，参考剂量曲线选定为60%～90%。分割方式：6～8、12、15Gy/次，间隔4～6d。结果　肿瘤完全消失占76%(38/50)，部分消退占18%(9/50)，不能评价占6%(3/50)。1、2、3年生存率分别为83.6%、65.0%、59.6%。结论　初步认为分次立体定向放射治疗用于放射治疗后残存病变的推量治疗和对鼻咽癌放射治疗后复发的部分患者作为挽救治疗有很显著的临床疗效。

Fractionated stereotatic radiotherapy for 50 patients with recurrent and residual nasopharyngeal carcinoma

XIAO Jianping　XU Guozhen　MIAO Yanjun

　　（Deprtment of Radiotion Oncology,Cancer Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences,Peking Union Medical College,Beijing 100021,China）

　　【Abstract】　Objective　To evaluate the value of fractionated stereotatic radiation therapy (FSRT)(X knife) as a boost for recurrent or residual nasopharyngeal carcinoma (NPC) at the primary focus. 　Methods　From Sept.20, 1995 to Dec.30,1998, 50 such patients were treated by FSRT with 6 MV photons. The total FSRT dose was 24～30Gy prescribed at 1～4 centers on the 60%～90% isodose curves normalized to isocenter by multifractions of fraction size 6～8Gy, 12,15Gy, with interfraction duration of 4～6 days. 　Results　CR 38/50 (76%), PR 9/50 (18%) and in-evaluated 3/50 (6%). Total survivals(Kaplan-meier):1-yr 83.6%, 2-yr 65.0% and 3-yr 59.6%. 　Conclusion　Fractionated stereotatic radiotherapy (FSRT) is strongly indicated for recurrent or residual NPC at the primary focus.

　　【Key words】　Nasopharyngeal neoplasms/radiotherapy;Stereotactic radiotherepy; Prognosis

　　一般认为，鼻咽癌放射治疗后残存病变或复发的患者接受推量治疗或再程放射治疗能获得一定疗效^［1,2］，但有时由于再程或推量放射治疗所导致的邻近正常组织的晚期放射性损伤给患者造成危害而限制了其剂量。立体定向放射治疗的特点是精确地将高能 X射线集中于靶体积范围内，而靶区周围的正常组织免受或少受照射。采用分次立体定向放射治疗（fractionated stereotatic radiation therapy, FSRT）作为这类患者的推量治疗既符合肿瘤放射生物学规律，又发挥了放射物理的优势^［3-8］。

　　1　材料与方法

　　1.1　一般临床资料：1995年9月至1998年12月底，50例鼻咽癌患者在本院应用FSRT作为推量治疗或挽救性治疗，其中男性37例，女性13例；年龄20～76岁，平均年龄50岁。50例患者均经活检证实为鼻咽低分化鳞状细胞癌。入组条件：(1)初程根治量（70～80Gy）放射治疗后肿瘤残存较大或观察一段时间后仍不消失者；(2)首程放射治疗后经病理、CT或MRI证实复发病变位于鼻咽、颅底、咽旁、海绵窦、蝶窦或筛窦，且接受二程超分割放射治疗D_T50Gy照射，但肿瘤消退不理想，残存大者；(3)一程或二程放射治疗后，上述部位复发未行再程外照射者；(4)无远地转移者。上述条件4为必备条件，符合条件1的有32例，符合条件2的有12例，符合条件3的有6例。

　　50例患者分为3个组，第1组(残存组)32例，在首程放射治疗70～80Gy后仍残存较大的病灶。第2组(复发组)12例，放射治疗后复发并行第二程放射治疗D_T50Gy (超分割方式 1.15Gy/次，2次/d)后病灶残存。第3组(挽救组)6例，在首程或二程放射治疗后复发，采用FSRT作为唯一挽救性治疗措施。第1组(32例)按国际抗癌联盟(UICC)1997鼻咽癌分期标准分期为Ⅱ_b期9例，Ⅲ期12例，Ⅳ_a期8例，Ⅳ_b期3例。第1组32例中21例伴颅底骨破坏，其中9例伴海绵窦受侵，3例伴颅神经受损。第2组+第3组18例中10例伴颅底骨破坏(其中2例伴有海绵窦受侵，2例伴颅神经受损，1例伴口咽受侵)，2例鼻咽、口咽受侵。

　　1.2　治疗方法：治疗前行MRI检查、光导纤维镜检；头戴立体定向定位装置，行CT定位增强扫描。临床医生参考MRI在CT定位片上勾画靶区(靶区仅包括临床认为有残存或复发病变的区域)，提交立体定向放射治疗系统优选方案。设1～4个中心，采用15～50mm准直器，60%～90%剂量曲线通常能将靶区包含充分，以此确定参考剂量曲线。经4～12个非共面旋转弧等中心照射。本组肿瘤靶体积范围为3.75～60.87cm³，中位肿瘤靶体积为13.56cm³，8例患者靶体积＞30cm³。分割方式： 第1组：32例中28例(87.5%)在9～16d之内照射3～4次，6～8Gy/次；25例(78.1%)放射治疗与FSRT间隔时间＜50d。第2组：12例中10例(83.3%)在10～16d之内照射3～4次，6～8Gy/次；8例(66.6%)放射治疗与FSRT间隔时间为7～14d；4例在7～19d内照射3次，10～15Gy/次；2例在10～15d之内照射4～5次，4～5Gy/次。第3组：6例单行FSRT治疗，其分割方式分别为：(1)7d内照射2次，分别为12.5、12.0Gy/次；(2)14d内照射3次，分别为10Gy1次，8Gy2次；(3)18d内照射6次，4Gy/次(第二程野外复发，15d内照射4次，6Gy/次)；(4)15d内照射5次，单次剂量8Gy2次和6Gy3次；(5)16d内照射4次，单次剂量8G；(6)24d内照射7次，单次剂量5Gy。其中，3例1个中心，参考剂量曲线70%1例，90%2例；3例2个中心，参考剂量曲线50%2例，60%1例。

　　1.3　评价疗效标准：(1)在CT或MRI片上增强信号消失；(2)在CT或MRI片上肿瘤占位消失并恢复正常解剖结构；(3)在治疗后观察1～2年，未消失的放射治疗后纤维化改变不认为是肿瘤残存；(4)光导镜检鼻咽部肿瘤消失，这一条标准只能作为1、2、3的附加标准。

　　1.4　统计方法：采用SPSS 8.0软件。Kaplan-Meier法计算生存率，Logrank检验差异显著性。

　　2　结果

　　全部患者治疗后随诊10～49个月，中位随诊20个月。近期疗效：肿瘤完全消失占76%，明显缩小占10%，缩小占8%，不能评价占6%，详见表1。第1组肿瘤控制曲线见图1。

表1　 50例鼻咽癌FSRT治疗后肿瘤近期疗效

图1　残存组31例肿瘤控制曲线

　　远期疗效：第1组初程治疗患者，治疗后生存3～49个月，中位生存18.5个月；1、2、3年生存率分别为93.3%、78.2%、70.4%；无瘤生存率分别为89.9%、74.0%、74.0%。第2组治疗后生存4～36个月，中位生存14个月。第3组治疗后生存12～42个月，中位生存17.5个月。第2组+第3组共18例，均为复发患者，其1、2、3年生存率分别为66.7%、41.7%、41.7%；1、2年无瘤生存率分别为46.5%、46.5%。与第1组生存率和无瘤生存率比较，差异均有显著性意义(χ²= 8.23，P=0.004；χ²=10.48，P=0.001)。本组1、2、3年总生存率分别为83.6%、65.0%、59.6%；无瘤生存率分别为75.0%、64.9%、54.1%，详见图2、3。

　　并发症： 3例患者于治疗后3～4个月出现放射性鼻咽、口咽、咽旁间隙窝蜂组织炎，6例患者在治疗后3～6个月发生急性放射性中耳炎，这些并发症均在对症治疗后治愈。

　　死亡原因：第1组：6例死亡中死于重症流感1例（治疗后3个月），死于口咽、喉咽咽旁间隙复发1例（治疗后28个月，T₄N₃M₀期），死于大出血2例（治疗后18个月，Ⅲ_b期；治疗后12个月,Ⅳ_a期），死于多发骨转移1例（治疗后22个月，Ⅳ_a 、T₄N₀M₀期），死于颅内受侵、中枢性高热1例（治疗后15个月，Ⅳ_a、T₄N₁M₀期）。第2组：死亡7例中6例死于大出血，1例死于肿瘤未控衰竭（治疗后16个月）。其中2例治疗后3、4个月死于大出血，未能获取影像资料不能评价疗效。另外，4例死于大出血的时间分别为治疗后6、15、9、4个月，其治疗后肿瘤影像学显示分别为治疗后2、10个月完全消退，3、3个月明显示缩小和部分缩小。第3组：死亡3例中2例死于多发骨转移（治疗后22、12个月），1例死于肝转移（治疗后42个月）。

图2　50例治疗后生存曲线

图3　50例治疗后无瘤生存曲线

　　3　讨论

　　3.1　FSRT对“顽固性鼻咽癌”作为推量治疗是一切实有效的方法：鼻咽癌放射治疗后局部复发常发生在治疗后3年内，这是治疗失败的主要原因^［9-12］。初程治疗病变残存的患者预后更差。本组研究对象是一组临床较难治疗的病例，其特点为初程放射治疗后残存较大肿瘤，一程或二程外放射治疗后复发的患者。FSRT既符合肿瘤放射生物学规律，又发挥了放射物理的优势。FSRT的特点是能比较精确地将高能量射线集中于靶体积范围内，而靶区周围的正常组织，由于剂量迅速递减而免受或少受照射。通过分次立体定向放射治疗，使靶区内的肿瘤组织受到高于常规放射治疗的“冲击剂量”，同时又兼顾了靶体积内不能分离出的重要血管、神经或邻近的重要组织、器官的正常放射耐受剂量。本组随防2年以上的达24例，第1组13例中生存9例（69.2%），第2组+第3组11例中生存4例(36.3%)。从肿瘤控制情况来看，50例中完全消退38例（76%），部分缩小9例（18%）。经过5年来的实践证明，采用FSRT作为推量放射治疗对少数患者作为挽救性治疗方法，具有肯定的临床应用价值。

　　3.2　对部分靶体积较大或形状不规则的肿瘤也可采用立体定向放射治疗：对这类病变可设2～3个中心，选择不同型号的准直器，也能从立体三维角度非共面多旋转弧将剂量曲线分布成不规则的靶体积。同时通过移动、调整靶中心的位置，可避免每次治疗的高剂量区重叠在同一部位。虽然制作这类计划技术难度大些，但大多数病例经精心设计，均能获得临床能够接受的立体定向放射治疗计划。经过长达5年的临床实践证明，对这类患者采用分次立体定向放射治疗也是合适的。Tate等^［13］报道23例患者采用此法治疗其肿瘤靶体积均＜30cm³。他们认为较大的靶体积不是FSRT的适应证。本组肿瘤靶体积＞30cm³的有8例，靶体积分别为60.9、56.8、55.9、55.0、49.0、41.0、33.0、32.0cm³。第1组（残存组）5例，无瘤生存4例，大出血死亡1例；第2组（复发组）2例，无瘤生存1例，带瘤生存1例；第3组（挽救组）1例，治疗后12个月死于远地转移。影像学检查显示，肿瘤完全消失6例，部分缩小2例。其中无瘤生存的5例，治疗后分别生存39、20、15、13、11个月。

　　3.3　立体定向放射治疗技术适用于鼻咽腔、颅底、蝶窦、筛窦、海绵窦、咽旁间隙残存或复发的病变：本组50例中颅底受侵有31例，同时伴海绵窦受侵颅神经损伤的有11例，单纯伴颅神经损伤的5例，蝶窦受侵4例、筛窦受侵1例、咽旁受侵27例，口咽受侵5例。对于颅底，蝶窦、筛窦、海绵窦残存和复发的肿瘤采用立体定向放射技术作为推量治疗在有效控制肿瘤的同时避免和减少了双侧颞叶正常脑组织的放射性损伤。对咽旁间隙残存和复发的病变而言，采用这项技术作为推量照射，也达到有效控制肿瘤而避免或减少对脑干颈髓和颈部软组织受量，从而减轻甚至避免了放射性脑干、颈髓损伤和颈部放射性纤维化，以上优点均为传统外放射治疗和腔内近距离治疗所缺少的。因此采用FSRT治疗上述部位的病变，在有效控制肿瘤的同时改善了患者的生存质量。

　　3.4　FSRT用于鼻咽残存、复发病变作为推量治疗和对部分复发病变作为单一治疗较适宜的分割方式：对一程足量放射治疗后病变残存较大的患者，休息半个月至3个月以内为宜，以待肿瘤进一步缩小，然后针对残存病变行FSRT治疗。对于一程放射治疗后复发的患者，于第二程超分割照射D_T50Gy后，间歇1周左右即开始FSRT推量治疗为宜。在临床实践中，笔者摸索到FSRT在鼻咽癌残存和复发病变放射治疗的基础上作为推量治疗较为适宜的方式为24Gy，分3次，15d完成，或24Gy，分4次，15d完成。若靶体积不太大，1个中心，参考剂量曲线70%～90%区域含靶体积充分，且邻近重要组织、器官受量低，应选用前一种分割方式，否则可采用后一种分割方式。单次量＜6Gy，对肿瘤的冲击力度不够，＞8Gy，邻近正常组织和器官难以耐受。对于肿瘤包绕神经、血管、距重要器官十分邻近的病例，单次剂量可考虑降至4～5Gy/次，根据具体情况适当增加治疗次数和调整二次治疗间隔时间，如2～3次/周，总剂量仍需控制在20Gy。

　　3.5　鼻咽部大出血的相关因素：本组50例中8例死于大出血。这8例患者在FSRT后肿瘤治疗反应及治疗后生存时间：第1组2例分别为治疗后12、10个月完全消退，治疗后18、12个月死亡。第2组6例中2例分别死于治疗后3、4个月未能获得检查资料不能评价；2例分别为治疗后2、10个月完全消退，治疗后6、15个月死亡；2例分别为治疗后3、3个月明显缩小和缩小，治疗后9、4个月死亡。分析这8例患者的临床资料，得出鼻咽癌患者在接受FSRT作为推量治疗后出现鼻咽部大出血的相关因素为：(1)肿瘤位于咽隐窝并侵及破裂孔。这是8例大出血死亡患者的共同特点。咽隐窝距颈内动脉颈段十分邻近，颈内动脉经破裂孔入颅，此处是鼻咽癌大出血的好发部位。正常血管组织结构对放射线的耐受量是很高的，若肿瘤侵袭血管壁则可导致血管穿孔引起大出血。第1组6例Ⅳ期患者(均为T₄期)，由于肿瘤未侵及破裂孔、咽隐窝，故无一例出现大出血，分别生存达39、39、31、20、19、16个月(随诊至1999年11月30日止)。(2)二程放射治疗+FSRT使鼻咽局部获得高剂量照射，破坏正常组织修复功能。6/8例鼻咽部大出血患者均是第2组病例，且6例中有1例患者接受过鼻咽腔近距离治疗。这类患者鼻咽腔粘膜已受较高的放射治疗量，导致鼻咽粘膜自洁作用下降、正常组织对放射损伤的修复能力下降，粘膜干燥、坏死易形成溃疡且经久不愈，合并感染致溃疡加深最终发生血管破裂、大出血。(3)合并有糖尿病的患者正常组织修复能力差，肿瘤对放射线较为抗拒，常规外照射疗效差于其他患者。对这类患者采用FSRT推量治疗要警惕肿瘤坏死形成溃疡和血管脆性增加而致鼻咽部大出血。第2组6例大出血死亡患者中，2例合并糖尿病。(4)对鼻咽、颅底病变，FSRT单次剂量过高不利于正常组织修复，如12～15Gy/次。因鼻咽腔有细菌存在，高剂量推量导致肿瘤坏死速度加快，易合并感染、溃疡而导致大出血。

　　综上所述，笔者认为在导致鼻咽大出血并发症的多种因素中，肿瘤侵及咽隐窝深达破裂孔，侵蚀颈内动脉颈段是最主要的因素；二程外放射治疗、高剂量FSRT、糖尿病、接受近距离治疗这4个因素则为次要的相关因素。因此，笔者认为对肿瘤侵及咽隐窝深达破裂孔的患者，在初程外放射治疗开始采用超分割是较为适宜的方案(2次/d，间隔6h，D_T1.15Gy/次)。本组唯一一位肿瘤侵及破裂孔咽隐窝的T₄期患者至今生存已超过2年，而未出现大出血，其治疗方法为常规分割(10Gy)和超分割方式(D_T68Gy)。此外要强调注重鼻咽部的清洁，预防感染，同时保持鼻咽部粘膜润滑。对肿瘤侵及咽隐窝深达破裂孔同时合并有糖尿病或有接受近距离治疗史或一程放射治疗后复发的患者，要权衡利弊，慎重考虑是否采用FSRT治疗，尤其在FSRT剂量分割方式上要个别对待。

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收稿日期：1999-10-28