小肠移植膀胱对不同剂量BBN诱发大鼠膀胱肿瘤的影响

　　中国医科大学学报2000年第29卷第1期

吴斌　张翥　卜仁戈　宋桂娟　郭恩忠　姜凤英

　　摘　要　目的：探索小肠移植膀胱后对不同剂量N-丁基-N-(4-羟基丁基)亚硝胺(N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)nitrosamine,BBN)诱发大鼠膀胱肿瘤的影响。方法：空肠移植膀胱(空肠组)，回肠移植膀胱组(回肠组)，未手术组(对照组)进行不同剂量BBN诱发膀胱肿瘤实验。低剂量BBN给药群共9只，其中回肠组5只，对照组4只；高剂量BBN给药群共17只，其中空肠组5只，回肠组6只，对照组6只。结果：所有移植到膀胱上的小肠段除空肠组1只外，均未发生肿瘤；所有大鼠膀胱组织均有肿瘤发生，但手术组肿瘤分化程度较好。结论：小肠与膀胱组合后对BBN诱发大鼠膀胱肿瘤有抑制倾向，这种倾向在高、低剂量BBN群之间无明显差异。

　　关键词：膀胱肿瘤　N-丁基-N-(4-羟基丁基)亚硝胺　小肠

　　膀胱癌多见，且切除后极易复发^［1，2］，小肠癌则很少见。将小肠和膀胱组合在一起，即将部分小肠移植到膀胱上对膀胱肿瘤的发生发育有何影响，这是一个值得探索的问题。作者利用BBN诱发大鼠膀胱肿瘤的实验对此进行研究。

　　1　材料与方法

　　1.1　动物　生后6周龄，体重127～145 g Wistas纯系雌性大白鼠，其中高剂量组动物为京都清水实验材料公司提供，共17只，空肠组5只，回肠组6只，对照组6只，低剂量组动物为中国医科大学动物部提供，共9只，回肠组5只，对照组4只。

　　1.2　手术方法　小肠取2 cm，其中空肠距Treiz韧带4～5 cm，回肠距回盲部2～3 cm，将小肠“U”字缝合后，与膀胱做吻合。

　　1.3　给药方法　将含0.05%BBN(东京化成工业)和0.005%Tween80(东京关东化学)的自来水溶液作为饮用水，在手术后7 d开始供大鼠自由饮服。给药期结束后，改用不含BBN的自来水做饮用水直到解剖观察，我们称这一期间为空药肿瘤发育期。低剂量BBN群给药8周，高剂量BBN群给药12周，两群的空药肿瘤发育期分别为12和18周。

　　1.4　观察方法　大鼠处死后，膀胱内注射甲醛固定后摘除膀胱制成标本，进行肉眼及组织学对比观察分析。

　　2　结果

　　2.1　低剂量BBN群的9只，肉眼观察所有标本中的小肠部分未见肿瘤发生，而膀胱部分均有小结节发生。回肠组3只的结节直径小于2 mm，数量1～2个，其余2只和所有对照组的结节直径大于2 mm，数量多于2个，组织学检查所有结节为移行上皮乳头状瘤。

　　2.2　高剂量BBN群的17只，肉眼观察所有标本中的小肠部分未见肿瘤生长，而膀胱均有乳头状或菜花状肿瘤生长，肿瘤大小各异，均为多发性，各组间总体肿瘤体积无明显差异。空肠组的1只、回肠组的2只并有多发膀胱结石，膀胱壁扩张、增厚。组织学观察：空肠组2只为移行上皮癌，其中1只发生肠管边缘浸润，其余3只为移行上皮乳头状瘤；回肠组6只均为移行上皮乳头状瘤；对照组2只移行上皮癌，2只移行上皮乳头状瘤，2只鳞状上皮癌。

　　3　讨论

　　膀胱肿瘤病因有多种学说，其中尿源学说最有说服力^［3，4］。BBN能100%地诱发大鼠膀胱肿瘤发生就是因为尿中BBN代谢产物刺激膀胱所至。将BBN经皮下注射后同样可以诱发大鼠肝和食道肿瘤。本实验证明，虽然同样暴露于尿中致癌物，小肠组织很难发生肿瘤，说明小肠适合用于尿路改道。在人的器官中，小肠癌少见，有人^［5，6］认为，这与以下原因有关：(1)肠内容停留时间短，与致癌物接触时间短；(2)肠内容为液状，致癌物浓度低；(3) 肠液可能抑制癌发生；(4)小肠免疫机能发达，可抵御致癌病毒危害。临床实践证明，用于因肿瘤行膀胱全切尿路改道的小肠一般很少发生肿瘤。近年来，由于人们越来越重视膀胱癌病人膀胱全切后的生活质量，膀胱全切后，各种利用原尿道排尿的新膀胱术(Neobladder)先后产生，但大体可以将这些术式归为回肠新膀胱术和结肠新膀胱术两大类，术式内容基本是肠管经成型后与原尿道吻合。这种新术式提高了膀胱全切后的生活质量，但也让人们担心尿道的尿路上皮癌复发或再发，因此了解肠管与膀胱以及尿路组合后对尿路上皮肿瘤的发生发育有何影响这一问题是很有意义的。1996年，Jone^［7］报告，在大样本、长时间随访中，回肠新膀胱术的术后尿道癌发生率明显低于其他术式，这提示代膀胱的回肠与尿道吻合后可能对尿道的尿路上皮肿瘤发生发育有抑制作用。在我们的实验当中，小肠与膀胱的组合虽然未能降低BBN诱发大鼠膀胱肿瘤的发生率，但这种组合有减轻膀胱肿瘤发育程度的倾向，在低剂量BBN群，这种倾向表现在肿瘤总体体积较对照组小；在高剂量BBN群，这种倾向表现为肿瘤的组织分化较对照组好。可能是因为样本太小或空药肿瘤发育期太短，我们没有看到在低剂量BBN群与高剂量BBN群之间这种倾向的明显差别。在这两群之间肿瘤的发生率甚至相同。我们认为，这是因为用于本实验的诱发肿瘤的致癌性强度，即使是低剂量BBN群的也可能远远大于肿瘤自然发生时的致癌性强度，在这种人为高强度致癌物作用下，小肠所产生的影响力显得微不足道。因此今后有待在更接近肿瘤自然发生的致癌条件下研究小肠与膀胱、与尿道组合后对尿路上皮肿瘤发生发育的影响。

　　卜仁戈　（辽宁省岫岩县人民医院外科)

　　姜凤英（中国医科大学第二临床学院病理科)

　　吴斌（中国医科大学第二临床学院泌尿外科，沈阳110003）　张翥（中国医科大学第二临床学院泌尿外科，沈阳 110003）　卜仁戈（中国医科大学第二临床学院泌尿外科，沈阳 110003）　宋桂娟（中国医科大学第二临床学院泌尿外科，沈阳 110003）　郭恩忠（中国医科大学第二临床学院泌尿外科，沈阳 110003）　姜凤英（中国医科大学第二临床学院泌尿外科，沈阳 110003）

　　参考文献

　　1，稻叶繁树，富泽秀人，田中克己.TURB后の膀胱肿疡の再发についての检讨.日本泌尿器科学会?，1996，87(2)：444—446

　　2，吉井慎一.浸润性膀胱肿疡に对する经尿道てき切除术と动注疗法による膀胱保存の试み.日本泌尿器科学会?，1996，87(1)：27—34

　　3，Silverman DT, Hartge P, Morrison AS. Epidemiology of bladder cancer. Hematol oncol Clin North Am, 1992,6(1):1_30

　　4，Ottman R. An epidemiologic approch to gene-environment interation. Genet epidemiol, 1990,7(3):177_185

　　5，Lightdale CJ, Sherlock P. Tumor of the small bowel. In: Bockus′ gastroenterology. Philadelphia： WB Saunders Co， 1986,451_463

　　6，Neugut A, Santos J. The association between cancers of the small and large bowel. Cancer Epi Pio Pre, 1993,2(6):551_553