慢性粒细胞白血病

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　　【概述】

　　慢性白血病在小儿时期较少，约占儿童白血病的3％～5％，其中主要为慢性粒细胞白血病（chronic myelogenors leukemia，CML）。

　　CML在婴儿时期的临床表现与成人CML有显著差别，故一般将小儿CML分为幼年型和成人型。文献中亦有分为婴儿型、家族型、幼儿型、成人型四型者，其中家族型与婴儿型的表现相似，只是常在近亲中发病。

　　1．幼年型慢性粒细胞白血病（juvenilechronic mydogenous leukemia，JCML）此型几乎皆发生在5岁以下儿童，尤以2岁以下的婴幼儿多见。男性发病多于女性。可发生于家族性神经纤维瘤，生殖泌尿系畸形或智力低下的患儿。

　　起病可急或缓，常以呼吸道症状为主诉。多见面部斑丘疹或湿疹样皮疹，甚至为化脓性皮疹，亦可见皮肤咖啡斑，皮肤症状可出现于白血病细胞浸润前数月。淋巴结肿大，甚至为化脓性。进行性肝脾肿大。由于血小板减少而继发出血亦非罕见。

　　JCML起源于多能造血干细胞，故可造成红系增生障碍，血小板数与量异常，以及淋巴细胞功能异常。与成人型不同，其异常增生主要在粒单系统，体外干细胞培养主要形成CFU-GM。染色体检查多为正常，个别可见-7，十8（8三体）或+21（21三体）。

　　周围血象白细胞增高，血小板减低和中度贫血。白细胞中度增高，多在100×109/L以下。未成熟粒细胞和有核红细胞可出现在周围血中，并有单核细胞增多。白细胞碱性磷酸酶降低，偶正常。血清和尿中溶菌酶增高。HbF增高。骨髓粒：红为3～5∶1。粒系和单核系增生旺盛，可见红系增生异常。原始粒细胞在20％以下。巨核细胞减少。体外骨髓细胞培养以单核细胞为主。

　　由于JCML常有发烧、肝脾肿大、中度贫血、白细胞增多，需与感染所致的类白血病反应鉴别。还应与传染性单核细胞增多症鉴别。

　　2．成人型慢性粒细胞白血病（adultchronic myelogenous leukemia，ACML）发病年龄在5岁以上，以10～14岁较多见，很少见于3岁以下儿童。男女差别不大。由于是多能造血干细胞的恶性增殖，故粒系、红系、巨核系等多系受累，急变期可转变为淋巴细胞白血病。约85％以上的患儿存在Ph1染色体（即t（9∶22））。对Ph1染色体阴性者，用分子生物学技术又可分为有bcr重组（phbcr+CML）和无bcr重组（Ph-bcr-CML）两亚型。前者临床症状与Ph1染色体阳性者类似，后者临床症状不典型。

　　发病缓慢，开始时症状较轻，表现为乏力、体重减轻、骨关节疼痛。体征可见巨脾、肝脏肿大、淋巴结轻度肿大、视神经乳头水肿等。很少有出血症状。

　　周围血象主要为白细胞增多，80％在100×109/L以上。血色素在80g/L左右。血小板增多。分类可见粒系增多，包括嗜酸、嗜碱粒细胞增多。原始粒细胞增多不明显，以中、晚幼和成熟粒细胞为主。白细胞碱性磷酸酶减低。HbF不增高。血清免疫球蛋白不增高。骨髓增生活跃，以粒系增生为主，原始粒细胞＜10％，多为中、晚幼粒细胞及杆状核细胞。粒：红为10～50∶1。部分患者可见骨髓纤维化。骨髓巨核细胞明显增多，以成熟巨核细胞为主。血清和尿溶菌酶不增高，但VitB12和VitB12运载蛋白增高。骨髓培养集落与丛落皆增多。

　　幼年型与成人型的差别，见表33-15。

表33-15　小儿慢性粒细胞白血病幼年型与成人型的比较

　　临床上按疾病的发展过程可分为慢性期、加速期和急变期。

　　确诊后第1年约10％的患儿进入加速期，少数患者于短期内即发展为急性白血病，常于数周内死亡。约2／3的患者确诊后2～3年间发展为加速期。本期的主要表现为进行性贫血和由于溶骨性损害而发生骨痛、关节痛。凡出现下述二项者考虑已进入本期：①不明原因的发热、贫血、出血加重及／或骨骼疼痛；②脾进行性肿大；③非药物引起的血小板进行性降低或增高；④血中及／或骨髓中原始细胞（Ⅰ加Ⅱ型）＞10％；⑤外周血嗜碱粒细胞＞20％；⑥骨髓中有显著的胶原纤维增生；⑦出现Ph染色体以外的其它染色体异常；⑧对传统的抗慢粒药物治疗无效；⑨CFU-GM增殖和分化缺陷，集簇增多，集簇和集落的比值增高。

　　约75％～85％患儿持续1～5年（平均3．5～4．5年）进入急变期。少数病例在确诊后仅数月即发生急变。偶有病例十多年后才发生急变。具备下述之一者可诊断为本期：①外周血或骨髓中原始细胞（I加Ⅱ型）或原淋加幼淋，或原单加幼单≥20％；②外周血中原始粒加早幼粒细胞≥30％；③骨髓中原始粒加早幼粒细胞≥50％；④有髓外原始细胞浸润。此期临床症状、体征比加速期更恶化，CFU-GM培养呈小簇生长或不生长。急变中以急髓变为主，包括急粒变、急单变，偶见急红变及急性巨核细胞变等。急淋变约占20％。

　　3．治疗 ACML型在慢性期的治疗以马利兰或羟基脲为首选药物。马利兰剂量为2～6mg/d。一般用药2～4周后白细胞开始下降，白细胞降至20×109/L或血小板＜100×109/L时应停药，两周后用原剂量的一半，维持白细胞在15×109/L左右。应根据血象调整用量。羟基脲用量为20～40mg／（kg·d）。白细胞下降后减量，白细胞降至15×109/L左右时用1／4量维持。我国从中药青黛中提取的靛玉红及其衍生物对ACML也有较好的效果。

　　近年来，干扰素治疗慢粒取得了令人注目的进展。在成人的慢粒中，其完全缓解率可达到60％左右。但目前在儿童慢粒中应用较少。

　　脾切除或脾区放疗效果不显著，并且不能延长缓解期。对于脾脏极度肿大，继发脾功能亢进或需要反复输血者可考虑切脾。

　　ACML进入加速期，对慢性期常规治疗有效的药物不再产生疗效，治疗比较困难。有报告应用羟基脲、干扰素对加速期有效。慢粒急变是最难治疗的白血病。不少学者曾应用各种不同的化疗方案进行治疗，效果均不理想。

　　骨髓移植是目前唯一可使CML患儿获得治愈的治疗方法。Goldman1990年统计980例CML，经异基因骨髓移植，其5年无病生存率达到50％。自体骨髓移植起步不久，尚不能作出结论。

　　JCML尚无有效的治疗药物。应用6-MP、MTX和Ara-C等疗效很短暂。脾切除无效。骨髓移植可使患儿得到长期缓解。

　　【病因】

　　放射线照射是慢粒较肯定的病因。日本广岛和长崎原子弹爆炸后幸存者、美国强直性脊柱炎接受放疗后以及宫颈癌放疗的患者中，慢粒的发生率明显高于未接触者。化学毒物和药物也能诱发慢粒，如长期接触苯可诱发慢粒。慢粒患者中HLA抗原系统中CW3和CW4出现频率较正常人为高，提示系易患慢粒的可能遗传性标志。

　　95％以上慢粒患者中可发现有Ph＇染色体，即t（9；22）（q34；q11）；是9号染色体上的原癌基因c-abl与22号染色体上的bcr基因（break point clusterregion，断裂点簇集区）发生易位融合，融合的abl/bcr基因转录成一段8．5Kb的融合mRNA；编码生成的融合蛋白称P210，具有增强的酪氨酸蛋白激酶的活性，导致粒细胞转化和增殖。目前认为其在慢粒的形成及恶性表型方面起重要作用。实验研究通过逆转录病毒将abl/bcr基因转入鼠骨髓细胞，以产生表达P210的异常细胞克隆，移植入同基因鼠则发生类似慢粒的表现。

　　【分型说明】

　　（一）分型 一般可分为三种类型：

　　1．典型慢粒，即ph＇阳性，abl/bcr重组基因阳性的慢粒，占90％以上；在ph＇阴性患者中又有5％左右bcr重组基因阳性，称ph＇阴性，abl/bcr阳性慢粒，其临床表现、治疗反应及预后与ph＇阳性、abl/bcr阳性慢粒相似，同属于典型慢粒。

　　2．不典型慢粒，又称ph＇阴性、abl/bcr阴性的慢粒，占所有慢粒的5％左右。患者一般年龄较大（中位年龄＞65岁），脾脏轻度肿大，白细胞数增高较少，分类中单核细胞较多，贫血多见，血小板数多减少，治疗效果差，预后不良。由于患者在临床表现、血象、病态造血及预后上更接近于MDSⅣ型，即慢性粒单细胞白血病，目前倾向于将此类ph＇阴性、abl/bcr阴性的慢粒归入慢性粒单细胞白血病。

　　3．幼儿型慢粒，发生于4岁以下幼儿或婴儿的慢粒，临床上极少见，约占儿童白血病的2％。患儿常有颜面湿疹样皮疹，巨大红斑丘疹或黄色瘤，易患中耳炎、化脓性淋巴结炎和反复呼吸道感染。淋巴结肿大明显而脾肿大相对较轻，出血症状出现较早。白细胞计数中度增高而单核细胞常增多，HbF却异常增高至40％～50％，ph＇染色体阴性。对白消安疗效较差。中数生存期＜2年。

　　（二）分期 根据我国1989年第二届全国白血病学术会议上制定的分期标准如下：

　　1．慢性期 ①临床表现：无症状或有低热、乏力、多汗、体重减轻等症状；②血象：白细胞数增高，主要为中性中幼粒、晚幼粒和杆状核，原始粒细胞（I+Ⅱ

　　型）≤5％～10％，嗜酸及／或嗜碱粒细胞增多，可有少量有核红细胞；③骨髓象：增生明显活跃至极度活跃，以粒细胞系增生为主，中性中幼、晚幼及杆状核粒细胞增多，原始粒细胞（I+Ⅱ型）≤10％；④细胞遗传学有ph＇染色体；⑤粒巨噬细胞集落形成（CFU-GM）集落和集簇较正常明显增加。

　　2．加速期（或称增殖期）具备下列中二项者可考虑本期：①不明原因发热、贫血、出血加重及／或骨骼疼痛；②脾进行性肿大；③非药物引起的血小板进行性减少或增高；④外周血或骨髓中原始细胞（I+Ⅱ型）＞10％；⑤外周血嗜碱粒细胞＞20％；⑥骨髓中有显著胶原纤维增生；⑦出现ph＇染色体以外的其他染色体异常；⑧对传统的抗慢粒药物无效；⑨CFU-GM增殖和分化缺陷，集簇增多，集簇／集落比值增高。有20％～25％的患者无明显加速期阶段而直接进入急变期。加速期可持续半年至一年半最后进入急变期。

　　3．急变期 ①原始粒细胞（I+Ⅱ型）或原始淋巴细胞加幼稚淋巴细胞或原始单核细胞加幼稚单核细胞在外周血或骨髓中＞20％；②外周血中原始加早幼粒≥30％；③骨髓中原始加早幼粒≥50％；④骨髓外原始细胞浸润。

　　慢粒急变通常为急粒变或急粒单变，约10％患者可急红变，偶见巨核细胞变、早幼粒变或嗜碱粒变，1／3患者可急淋变，有些病例可呈粒淋双表型变。一旦急变后，往往在3～6个月内死于各种并发症。

　　【临床表现】

　　起病缓慢，早期多可无任何症状，部分患者因有脾肿大或白细胞增多在定期体检中发现而确诊。

　　（一）早期症状 有易疲倦，乏力，纳差，多汗和体重减轻。部分患者因脾肿大压迫而产生上腹部不适，食后腹胀。

　　（二）肝脾肿大 就诊时约90％患者有脾肿大，肿大程度常显著，可在左肋缘下数厘米至平脐，质坚无压痛，少数患者可因发生脾梗死而出现显著腹痛及局部压痛和摩擦音。脾破裂罕见。肝脏亦常肿大，但程度较轻。淋巴结肿大较少见，但可作为早期急变的首发表现。

　　（三）发热、贫血和出血 由于高代谢可出现低热消瘦和出汗。疾病早期甚少有感染。明显的贫血及出血多在疾病急变期才出现。

　　（四）眼底变化 当白细胞明显增高时可见静脉扩张，充盈迂曲。病程中可有视网膜及视神经乳头水肿、眼底出血伴渗出物及结节等。

　　（五）其他 胸骨压痛较常见，多在胸骨体部。女性闭经较多见，晚期血小板过低可有阴道出血。皮肤出现浸润性肿块，称为粒细胞肉瘤。当白细胞超过10万／mm3时可发生白细胞淤滞，有高粘稠综合征，表现为耳鸣、头昏、甚至中枢神经系统出血或呼吸窘迫综合征。嗜碱粒细胞明显增多也可发生高组胺血症。

　　【实验检查】

　　（一）血象 确诊时红细胞可能正常，少数甚至增多。随病情进展呈现轻度贫血，属正常细胞正常色素型，可出现红细胞形态大小不一，偶见异形红细胞。血片分类中发现少量中及晚幼红细胞。网织红细胞计数正常或轻度增多。

　　白细胞极大多数都增多，一般在3万／mm3以上，个别超过100万／mm3。未予治疗的患者白细胞总数上升很快，分类中多为以中性杆状核和晚幼粒细胞占优势，余为中幼粒和分叶核细胞，原和早幼粒细胞很少。嗜酸及嗜碱粒细胞绝对值均可增多。淋巴细胞百分比降低但绝对值也多增高。

　　血小板计数早期正常或中度增高，疾病进展过程中可逐渐增加达100万／mm3，而晚期血小板则减少。

　　（二）骨髓象 有核细胞极度增生，以粒细胞占优势。各期粒细胞均有，分类与外周血中相似，原粒和早幼粒细胞一般不超过5％～10％，幼红细胞和巨核细胞在早期可呈增生活跃象，但在晚期则生成受抑制。

　　（三）中性粒细胞碱性磷酸酶检测 慢粒患者活性显著降低，常常完全缺失；约15％患者在进入急变期时可正常或稍增高，进入缓解期后又可恢复正常。中性粒细胞碱性磷酸酶检测有助于与类白血病反应及其他骨髓增殖性疾病相区别，也可作为预后指标。

　　（四）细胞遗传学检测 Ph＇染色体为慢粒的标记染色体，存在于所有血细胞包括粒细胞、幼红细胞、单核细胞和巨核细胞中，但不存在于大多数T淋巴细胞及成纤维细胞中。此染色体异常是后天获得的，在慢粒缓解期一般仍存在。另有约20％患者，除了Ph＇染色体外，还可存在Y染色体缺失或十8。当进入加速期或急变期时，约75％患者出现Ph＇染色体以外的染色体核型异常，主要有额外的22号长臂缺失、-17、+8及+19等。

　　（五）分子遗传学检测 包括Southern杂交分子探针检测技术分析bcr基因重组和逆转录／多聚酶链反应（RT/PCR）技术检测abl/bcr融合基因mRNA，对于Ph染色体阴性的慢粒有进一步确诊的价值。此外PCR技术可从-105～107正常细胞中检测出一个融合基因阳性的肿瘤细胞，因此对于经α-干扰素治疗或骨髓移植后Ph染色体转阴患者的微小残留病灶的检测也有很大价值。

　　（六）血清生化测定 血清维生素B12和B12结合力均显著增高，前者未经治疗可超过正常的15倍；治疗缓解后血清维生素B12仍可高出正常4倍。由于粒细胞能产生维生素B12结合蛋白，慢粒细胞破裂分解释放大量维生素B12结合蛋白。慢粒缓解时血清维生素B12浓度仍高，说明粒细胞有无效生成。血清尿酸，乳酸脱氢酶浓度也均增高，化疗后因粒细胞破坏而更为明显。

　　【诊断说明】

　　一般病例根据脾肿大和典型的血象、骨髓象，不难作出诊断。对早期病例或白细胞不增多病例应进行粒细胞碱性磷酸酶活性测定和染色体检查。慢粒有贫血及脾大时需与肝硬化、血吸虫病、淋巴瘤等鉴别。慢粒外周血白细胞计数明显增高需与类白血病反应鉴别。慢粒伴血小板增多、骨髓纤维化时需与其他骨髓增殖性疾病如原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化进行鉴别。

　　【治疗说明】

　　（一）慢性期治疗

　　1．白消安 是一种烷化剂，能选择性抑制较成熟的幼粒细胞，对原早幼粒细胞及淋巴细胞无作用。常用剂量4～6mg/d，一般服药后10～14天白细胞数开始下降，按减少速度调整剂量。当白细胞数＜5000／mm3或血小板＜10万／mm3时则需停药，停药后作用仍可持续二周。长期应用可引起皮肤色素沉着，肺间质纤维化、停经、睾丸萎缩等。白消安虽然可有70％左右的缓解率，但不能抑制ph＇阳性细胞克隆，单用白消安不能防止急变或延长患者的慢性期，甚至报告有促使变异作用，所以目前临床已较少应用。

　　2．羟基脲 是一种周期特异性抑制DNA合成的药物，起效快但维持时间短。适用于慢性期，加速期及准备作骨髓移植的患者。一般开始剂量2g/d，如白细胞数明显增多，剂量可达6g/d。白细胞数下降后减量，直至完全缓解，以后用0．5～1g/d维持。由于本药作用时间短，几乎无迟发毒性反应，目前作为慢粒治疗的首选药。本药的血液学缓解率与白消安相似，单用本药不能清除ph′阳性细胞。

　　3．其他药物 包括二溴甘露醇、6-巯嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、靛玉红及异靛甲等，其中靛玉红是我国从中药青黛中提取的治疗慢粒药，异靛甲为其衍生物。这些药虽都能使慢粒达一定程度血液学缓解，但疗效尚不及白消安及羟基脲，可作为二线药物。

　　4．联合化疗 多药联合强烈化疗（参见"急性白血病"治疗）也被用来治疗慢粒以达到消灭ph＇阳性克隆，延长缓解期。据报道，强烈的联合化疗使约1/3患者的ph＇阳性细胞率从80％～100％降低至33％左右，中数生存期延长至50～65个月，但未能明显减少进入加速期的发生率，所以当前尚未被广泛应用。

　　5．干扰素 α-干扰素500万～900万单位每日皮下或肌注一次，对慢性期早期患者的血液学完全缓解率达70％～80％，细胞遗传学反应率为40％～60％，其中25％左右获细胞遗传学完全缓解，中数生存期60～65个月。ph＇完全抑制平均需时22个月，部分抑制平均需时18个月；完全缓解组持续时间较长，可达2～8年。α-干扰素的疗效与慢粒的临床分期及剂量有关，要争取早期治疗，剂量要大，停药后要复发，且不能防止急变。

　　6．放射治疗 在脾区作深度X线照射，主要适用于脾极度肿大及白细胞数明显增多患者。照射第15～20天白细胞可见下降，脾显著缩小，血红蛋白缓慢上升。本治疗显效尚快但缓解期短。

　　7．骨髓移植 同种异基因骨髓移植是迄今治愈慢粒最有希望的疗法。慢性期作骨髓移植无病存活率达45％～70％，复发率约20％，显著高于加速期或急变期。在慢性期采集自体骨髓冷冻保存，一旦患者进入加速期或急变期，通过自体骨髓移植可使患者重新回复至慢性期，但持续时间很短。慢性期患者作自体骨髓移植可出现短暂的细胞遗传学缓解，问题是骨髓移植物体外净化尚待研究。

　　8．辅助治疗 在慢粒初发或复发时为防止高尿酸血症引起尿酸性肾病，可服用别嘌呤醇300mg/d，补充水分和利尿。如白细胞计数过高＞10万／mm3，为防止白细胞淤滞可用血细胞分离机进行粒细胞单采。

　　（二）加速期和急变期治疗 一旦进入加速期或急变期应按急性白血病治疗，在加速期行骨髓移植仍有15％～25％患者可长期无病生存，但急变期时的骨髓移植疗效很差。急变期的化疗方案根据急变类型而定，急粒变时可选用急性粒细胞白血病的联合化疗方案（参阅"急性白血病"治疗），其中大剂量Ara-C加米托蒽醌疗效似较好，α-干扰素治疗有效率仅20％～30％。急淋变时按照急性淋巴细胞白血病的治疗方案约有30％～40％患者可获缓解，但持续时间短，中数缓解期约4个月。

　　【预后说明】

　　慢粒预后较差，中数生存期大多为3年，＜20％患者生存期超过5年。异基因骨髓移植开展以来，慢粒预后已有明显改善。骨髓移植HLA相配者，1990年国际骨髓移植登记处报告5年无病存活率慢性期为45士4％，加速期为32±6％，急变期为9±6％，充分说明异基因骨髓移植为治疗慢粒唯一的有效方法，但是早期诊断，及时移植是关键。