慢性淋巴细胞白血病

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　　【概述】

　　慢性粒细胞白血病（chronic granulocyticleukemia）简称慢粒，是造血干细胞克隆恶性增生性疾病，除粒系外，红系、巨核系、B淋巴细胞系，有时T淋巴细胞系都可累及。临床以脾肿大、粒细胞增多及外周血中出现多量的中幼及晚幼粒细胞为特征。累及的细胞系均可找到肿瘤标记染色体--ph染色体。最终大多转化为急性白血病。

　　慢粒约占所有白血病的20％，发病年龄大多在20～60岁，5～20岁仅占慢粒10％左右，男性略多于女性。

　　【分型说明】

　　1981年国际慢淋工作组，由Binet等推荐下列修改Rai分期新方案，共分3期：①A期 外周血淋巴细胞增多≥15×109/L，骨髓淋巴细胞比例≥40％，无贫血或血小板减少，肝、脾与颈、腋下及腹股沟淋巴结共5个区域中，仅3个或不到3个区域被累及，此期患者预后较佳，中位数生存期＞7年；②B期 无贫血或血小板减少，但累及区域＞3个，中位生存期＜5年；③C期 贫血和（或）血小板减少，可有或无多个区域累及，中位生存期＜2年。

　　【临床表现】

　　典型B细胞慢淋起病缓慢，早期常无症状，可在体检或血常规检查时偶然发现，另一些则因淋巴结或肝脾肿大而被发现。

　　（一）淋巴结肿大 最常见（占70％），可为全身性，轻至中度肿大，偶可明显肿大，无压痛，触之有橡皮感，与皮肤不粘连，常见于颈部、腋下及腹股沟等处。扁桃体、泪腺、唾液腺累及时，可产生Mikulicz综合征。

　　（二）肝脾肿大 脾肿大常见（40％），轻至中度肿大，晚期可达盆腔，偶可发生脾梗死或脾破裂。肝肿大（10％）程度不如脾脏，当明显肿大伴肝功能损害，常提示晚期病例。

　　（三）其它脏器浸润表现50％患者有皮肤表现，较慢粒多见，特异性的如结节、红皮病等，也有非特异性如瘙痒症等。胃及小肠浸润常见，可见纳减、腹胀、消化不良、黑粪、腹泻等。肺部浸润主要有弥漫性结节、粟粒状浸润（40％）及胸腔积液（15％）。胸水常血性，也可因淋巴梗阻发生乳糜胸水。骨骼病变常见的有脱钙及骨质稀疏（5％），溶骨少见。病理检查60％以上患者肾脏双侧性白血病浸润，但一般病变轻微，约20％患者有蛋白尿及显微镜血尿。神经系统病变有斑点状脑浸润，甚至结节性脑瘤形成，也可发生脑膜、第7对颅神经、下丘脑、垂体及周围神经病变，颅内压可增高。

　　（四）免疫缺陷表现 带状或单纯疱疹发生率较高。患者易有化脓性感染如肺炎等。也有伴发第二种恶性肿瘤，尤以皮肤及结肠肿瘤。同时伴发弥漫性组织细胞性淋巴瘤者，称为Richter综合征，发生率约3．3％。此外也可伴发类风湿性关节炎及重症肌无力等。

　　T细胞慢淋的临床特点是起病迅速、肝脾肿大、淋巴细胞中度增多，常侵犯中枢神经系统、性腺及真皮深部，对治疗反应差，生存时间短。

　　【实验检查】

　　（一）血象 ①典型B细胞慢淋白细胞增多，一般在3万～10万／mm3，80％～99％为成熟小淋巴细胞，偶见少数幼淋巴细胞（少于10％）。②混合细胞型慢淋，小淋巴细胞＜90％，幼淋巴细胞占10％～55％，称为CLL/PLL混合细胞型；如见大淋巴细胞（＞红细胞的2倍）为主，幼淋巴细胞＜10％，称为大细胞型慢淋。③T细胞慢淋细胞形态小到中等大，核圆形或曲折形，浆少呈薄圈状。

　　早期为轻度正常细胞、正色素性贫血，约10％～20％患者发生自身免疫性溶血性贫血。15％患者可有特发性血小板减少性紫癜症，个别患者能检测出抗血小板相关抗体。晚期呈现明显贫血、血小板减少及中性粒细胞减少。

　　（二）骨髓象 典型骨髓象为大量成熟小淋巴细胞，约占50％～80％，原及幼淋细胞少见，红、粒及巨核细胞系生成受抑。糖原染色，淋巴细胞有多而粗的阳性颗粒。骨髓活检可判断骨髓受累程度：①间质型（占1/3），保留基本骨髓结构为早期病变；②结节型（占10％）及混合性结节-间质型（占30％）提示有较好的预后；③弥漫型（约1／4），病程进展迅速，需积极治疗。

　　（三）染色体检查 染色体数目及结构异常，在患者的皮肤细胞及淋巴细胞培养中均为Christchurch（ch＇）染色体。ch＇染色体是G组第21号染色体的一个短臂，几乎完全缺失，其与慢淋发病关系尚待阐明。该染色体缺失可以遗传。B细胞慢淋最常见的染色体畸变有三体性12染色体（40％），14q+（25％）；此外见6q，11q，12p和14q。T细胞慢淋常见的改变系14染色体长臂转换inv（14）（q11q32）（1／3患者），其他如t/del（14）（q11）等。

　　（四）免疫学检查 从表面膜免疫球蛋白（SmIg）和胞浆免疫球蛋白测定证实95％为B细胞型，除只有一型轻链（κ或λ）外，尚有IgM、IgD、IgM结合IgD。2％～5％为T细胞型。淋巴细胞缺乏正常的转化和丝状分裂功能，对抗原或植物血凝素的刺激反应减低或消失；用各种菌苗刺激，也不能形成免疫抗体。治疗有效疾病好转后，免疫功能可有所恢复。T细胞慢淋中辅助T细胞型（CD4+）占多数，其次有抑制T细胞型（CD8+）。

　　（五）其他50％～75％患者有低γ球蛋白血症，随着疾病进展而严重，少数为无丙种球蛋白血症。5％患者血清可出现单克隆免疫球蛋白血症，主要是IgM，1gG及IgA较少见。个别有冷球蛋白血症。尿中偶可有轻链排出。

　　【诊断说明】

　　从年龄、血象、骨髓象以及淋巴结肿大等典型表现，多数病例诊断不难。早期病例可利用淋巴结活检、细胞超微结构及免疫学检查帮助确诊。有淋巴结肿大须与淋巴结结核、淋巴瘤及慢性炎症所致淋巴结病变相鉴别。淋巴细胞增多者应与传染性单核细胞增多症、麻疹、水痘、巨细胞病毒感染，尤其是其他慢性淋巴增殖性疾病相鉴别。周围血白细胞不增多性慢淋应与粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血等鉴别。

　　【治疗说明】

　　良性型（A期）淋巴细胞轻度增多，病情稳定，一般不需化疗，以定期观察、对症治疗为主。对进展型（B至C期）患者症状明显，淋巴结和脾逐渐肿大者，则应予积极化疗。

　　（一）化学治疗

　　1．单一化疗 ①苯丁酸氮芥为首选药物，效果最好，缓解率50～98％，成人一般剂量为0．08～0．1mg／kg·d，当血象低于正常值时应停用。须维持治疗者，剂量宜调节在0．04～0．08mg/（kg·d），直至缓解。文献也主张应用间歇大剂量苯丁酸氮芥0．4～0．8mg／（kg·d），连服4天，间歇4～6周，作为诱导缓解，可能较小剂量为佳，但应警惕骨髓毒性反应。②环磷酰胺与苯丁酸氮芥疗效相仿，常用于苯丙酸氮芥不敏感，病情较重，幼淋巴细胞较多或血小板减少者。常用剂量1～3mg/（kg·d），口服或20mg/kg，静注，每2～3周一次。③氟哒拉滨单磷酸盐（fludarabinemonophosphate），作用机制与干扰腺甙核甙酸代谢有关，对进展型慢淋半数有效，可按25～30mg／（m²·d），5天，静滴，每间歇4周重复疗程。④2-氯脱氧腺苷（2-chlorooxyadenosine），按0．05～0．2mg/kg·d×7，持续静滴，有效率55％。⑤脱氧肋间型霉素（Deoxycoformycin）25％患者有效，对B-慢淋，4mg／m2每周或每2周静注；对顽固性T-慢淋可5～10mg／（m²·d），3～5天，静注。

　　并发自身免疫性溶血性贫血或血小板减少性紫癜及对烷化剂有抗药性者为应用泼尼松的指征，能特异性溶解慢淋淋巴细胞，常用剂量为20～60mg/d，见效后可用间歇维持，每周服2日，40～60mg/d，一般不主张长期应用。也有主张应用短程（5天）泼尼松较多量（80mg/d）方案，作为与苯丁酸氮芥的联合治疗。

　　2．联合化疗 可试采用多发性骨髓瘤M2方案，完全缓解为15％。Liepmen（1978）等应用抗淋巴瘤的COP治疗36例慢淋，完全缓解16例，中数生存期超过2年；CHOP方案治疗C期慢淋患者，有效率也可达50～70％，剂量方法参见有关疾病。

　　（二）放射治疗 有明显淋巴结肿大（包括纵隔或巨脾者）可考虑采用局部照射，以缓解压迫症状。Sparr等（1974）应用胸腺照射治疗22例，完全缓解11例，部分缓解7例。Heilmann（1978）应用体外血细胞照射治疗12例，见B淋巴细胞数明显降低，而T淋巴细胞无改变，但需要特殊设备。放射性32P仅对化疗无效者考虑采用，剂量应小于其他类型白血病，每次1～2mci（3．7×107～7．4×107Bq），每周1～2次。

　　（三）其他治疗 有低γ球蛋白血症而反复感染者可定期静注丙种球蛋白。经肾上腺糖皮质激素或脾区放射治疗无效时，可考虑脾切除术。淋巴细胞明显积聚增多者，采用淋巴细胞分离可能也有帮助。

　　【预后说明】

　　病程长短不一，平均生存期1．7～9年，一般3～4年，也有长达10年以上，甚至29年，老年及女性预后相对较好。

　　慢淋终末期可发生变异，有三种类型：①幼淋变或混合慢淋／幼淋细胞变，见于10％患者，其特点为幼淋细胞绝对计数＞15，000／mm3，脾明显肿大（＞8cm），小鼠红细胞玫瑰花结形成＜30％，表面膜免疫球蛋白强阳性；②Richter变见骤然发热及腹痛，伴发中枢神经系统症状，淋巴结、肝脾迅速肿大，骨髓及淋巴结中发现大淋巴-组织细胞，病理示弥漫性组织细胞性淋巴瘤，病程进展快，多在6月内死亡；③急淋变甚罕见，免疫标记显示来自同一B细胞株，原始细胞表达表面膜免疫球蛋白、CD19、CyCD22、末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）。

　　常见死亡原因为感染，尤其是肺炎，其次是全身衰竭，急变罕见。