戈舍瑞林用于乳腺癌治疗的研究进展

国外医学肿瘤学分册 2000年第2期第29卷

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科；上海200032　李鹤成（综述）；沈坤炜；沈镇宙（审校）

关键词：乳腺癌；内分泌治疗；戈舍瑞林

　　摘要：综述戈舍瑞林的抗肿瘤机制、临床前研究以及临床研究的现状。研究证明戈舍瑞林是一种安全、有效、可逆的卵巢功能抑制药物。对绝经前晚期乳腺癌患者，戈舍瑞林单药或戈舍瑞林和三苯氧胺联用至少能达到同卵巢去势或CMF化疗相同的疗效；用作绝经前乳腺癌患者术后辅助治疗，对雌激素受体阳性腑淋巴结有转移的患者，戈舍瑞林可获得和CMF化疗方案同样的疗效，但戈舍瑞林副作用少于卵巢去势或CMF化疗。促性腺释放激素戈舍瑞林（goserelin，商品名zoladex）是目前研究最广泛的治疗绝经前乳腺癌患者的促黄体激素释放激素类似物（LHRH-a），是一种高效、毒副作用小的内分泌治疗药物，是部分绝经前女性乳腺癌患者的较佳选择。

　　1、作用机制

　　成年女性下丘脑分泌的促性腺激素释放激素，与垂体细胞膜上相应受体结合，使垂体释放促性腺激素黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），从而作用于卵巢并释放雌激素，而雌激素能促进乳腺肿瘤的生长。戈舍瑞林为十肽化合物，属促黄体激素释放激素类似物，其可与垂体促黄体激素释放激素（LHRH）受体结合，使LH、FSH分泌受抑，形成可逆性抑制分泌FSH和LH，达到选择性药物垂体切除作用，全面抑制卵巢功能，使绝经前妇女体内雌激素达到绝经后水平，抑制雌激素的促肿瘤生长作用。

　　2、临床前实验研究

　　动物实验结果表明，给大鼠、兔和狗皮下注射25μg/kg～1000μg/kg剂量的氚标记戈舍瑞林后，药物原型及其代谢物主要分布于血清、尿及胆汁中。在大鼠和兔的血清中6肽（1～7肽段）为主要代谢产物，而药物原型极少。狗血清中的主要代谢产物是药物原型。尿中主要代谢产物也随动物种类不同而异，大鼠、兔主要代谢产物是5～10肽段，狗尿中主要代谢产物是4～10肽段，狗和大鼠尿中药物原型占代谢产物的10%，而兔尿中代谢产物的30%为药物原型。动物胆汁中药物原型极少，其主要代谢经尿排泄，大鼠体内43%的戈舍瑞林经胆汁排泄，而狗体内经胆汁排泄的戈舍瑞林占17%。体内实验人们对尿中代谢产物进行了研究，但尚未完全清楚各肽段类型。人经皮下注射戈舍瑞林后90%以上的代谢产物经尿排泄。肾功能正常的人，单剂量皮下注射戈舍瑞林250μg/kg，平均血清清除率为8L/h，药物半衰期为4～5小时。研究表明，对肝或肾功能损害者无需调整药物剂量，因为这些患者血清清除率较正常人降低并不明显，提示肾脏是主要的代谢途径，但药物也部分经过肝脏代谢。

　　体外实验证明戈舍瑞林不影响动物的心血管、肾脏、呼吸系统、胃肠道和中枢神经系统功能。对大鼠、小鼠研究了皮下注射或静脉注射给药的急性毒性反应，皮下注射给药，小鼠24小时及14天LD50均大于400mg/kg，大鼠24小时及14天LD50分别为59mg/kg和56mg/kg，而大鼠24小时及14天LD50为30mg/kg～40mg/kg。实验表明，大鼠、小鼠对高剂量戈舍瑞林耐受良好。慢性毒性实验中，大鼠皮下注射给药达1000μg·kg^-1·d^-1，狗皮下注射给药达3000μg·kg-1·d-1，观察6个月，没有毒性反应发生。致瘤性研究表明，长期应用戈舍瑞林能引起大垂体瘤的发生，但外科去势及其他LHRH-a亦能引起该副作用，垂体瘤的发生和种属特异性有关，与临床应用戈舍瑞林无相关性。长期应用戈舍瑞林还能引起胰岛细胞增生及十二指肠腺瘤的发生，该副作用亦与种属特异性有关，与临床应用戈舍瑞林无关。

　　3、临床研究

　　3.1Ⅰ期临床研究

　　多组Ⅰ期临床研究表明戈舍瑞林用于人体安全、有效。一组Ⅰ期临床试验显示，单剂量皮下注射戈舍瑞林3.6mg予女性志愿者（n=6），结果发现血浆LH浓度在用药后第1周内短暂升高，从而导致体内雌激素水平一过性增高，并显示长期应用戈舍瑞林，使药物作用于垂体，导致体内LH和雌激素浓度降低。因初次应用戈舍瑞林，垂体细胞表面LHRH的受体被药物占据而激活，导致LH浓度及体内雌激素水平一过性增高，而连续应用戈舍瑞林则垂体细胞表面LHRH的受体进入细胞而失活。此后新生的LHRH受体不断被戈舍瑞林所占据，进入研究还表明，80.4%的患者在用药停药后50天左右月经复潮，因此它是一种可逆的卵巢功能抑制药物。

　　3.2Ⅱ期临床研究

　　欧洲29个多中心Ⅱ期开放、非对照临床试验应用戈舍瑞林3.6mg治疗228例绝经前晚期乳腺癌患者。患者均为病理证实局部晚期或转移性乳腺癌，评价疗效和副作用。结果客观有效率（CR+PR）为36.4%，稳定（SD）49.6%，中位起效时间12（4～49）周，中位有效时间44（4～160）周，中位疾病进展时间（TTP）22周，平均中位生存时间26.5月。结果还显示该药对绝经前各年龄段患者都有效，尤其是对雌激素受体（ER）阳性、肿瘤分化产好者疗效较好，其中ER阳性、ER阴性和受体状态未知者疗效较好，其中ER阳性、ER阴性和受体状态未知者客观有效率分别 为44.1%、29.9%和30.6%，中位生存时间分别为33.1月、29.9月和28.8月。分析复发前辅助治疗（化疗、内分泌疗法）对戈舍瑞林疗效的影响，结果发现复发前未接受辅助治疗者客观有效率为33.3%，复发前接受过辅助治疗者客观有效率为39.0%，两者差异无显著意义。患者中接受戈舍瑞林作为晚期乳腺癌二线内分泌疗法者14例，其中3例客观有效（21.4%），虽然客观有效率较低，病烈数较少，但提示戈舍瑞林可作为二线内分泌药物治疗晚期乳腺癌。Ⅱ期临床试验总体客观有效率、生存时间均不低于文献报道卵巢切除、三苯氧胺对绝经前晚期乳腺癌的疗效。

　　不良反应发生率：躁热75.9%，性欲减退47.4%，注射部位红肿疼痛2.2%，其他较少发生的不良反应有阴道干燥2例，头痛6例，情绪改变1例，患者均能耐受，无因副反应终止治疗者。

　　3.3Ⅲ期临床研究

　　3.3.1绝经前晚期乳腺癌的治疗：Ⅲ期随机对照临床试验比较了戈舍瑞林组和戈舍瑞林加三苯氧胺组的疗效。有人将358例绝经前晚期乳腺癌患者随机分成两组，戈舍瑞林组每28天应用戈舍瑞林3.6mg皮下注射1次，对照组加用三苯氧胺40mg每日1次。93周随访起效情况，117.5周评估生存时间。结果发现戈舍瑞林组与对照组相比较较客观有效率（分别为31%和38%）及中位生存时间（分别为127周和140周）无显著差别，对照组仅肿瘤进展时间长于戈舍瑞林单药组（分别为23周和28周，P=0.03）。两组患进均耐受良好，单药组和两药合用组比较，不良反应发生率相似，主要为躁热（74%∶72%）、阴道分泌物增多（13%∶18%）、阴道炎（18%∶18%）、性欲减退（15%∶10%）、性功能亢进（2%∶3%），因副作用退出治疗者单药组1例，两药合用组3例。

　　美国一组多中心随机临床试验比较了戈舍瑞林（3.6mg）和卵巢切除在晚期乳腺癌的疗效。136例经经前ER和（或）孕激素受体（PR）阳性晚期乳腺癌患者随机分成两组，卵巢切除组67例，戈舍瑞林组69例，使用戈舍瑞林治疗每4周1次。可测定疾病戈舍瑞林组（29例）和卵巢切除组（30例）比较，客观反应率（CR+PR）分别为31%和27%，SD28%和26%，疾病进展各占24%和30%。对所患者评价生存率，戈舍瑞林组和卵巢切除组无病生存期（DFS）分别为6个月和4个月（HR=0.73，95%CI=0.51～1.04），总生存期（OS）分别为37个月和33个月（HR=0.80，95%CI=0.53～1.20），两组结果显示疗效无明显差别。但卵巢切除是一种侵袭性不可逆的治疗措施，而戈舍瑞林是可逆的卵巢功能抑制药物。戈舍瑞林组和卵巢切除组比较，不良反应有躁热（66%∶43%）、肿瘤突发（16%∶3%）、骨痛（6%∶3%）、白细胞减少（9%∶2%）、恶心（10%∶6%）、抑郁（6%∶2%）、出汗（6%∶3%）、呕吐（3%∶6%），Ⅲ、Ⅳ级毒性反应极少发生。两组治疗比较除躁热（P=0.001）、肿瘤突发（P=0.01）有显著差别外，其他副作用无显著差别。但此结果可能与卵巢切除随访副作用不完全有关，因为戈舍瑞林组需每月接受治疗，故副作用随访相对完全。

　　有报道CMF化疗作为绝经前晚期乳腺癌的一线疗法40%～60%有效，然而有效时间（DoR）在6～20个月之间，低于内分泌治疗。Blamey等报道戈舍瑞林3.6mg治疗10.1个月，Jonat报道13.6个月，非直接对照戈舍瑞林有效时间长于CMF化疗。但化疗和戈舍瑞林治疗比较毒性严重。晚期乳腺癌的治疗目的是减轻症状，改善生活质量，延长生存期。戈舍瑞林较化疗的毒副作用相对较小，使患者不致因生活质量降低而放弃治疗。

　　3.3.2绝经前早期乳腺癌的辅助治疗：欧洲的ZEBRA临床研究协作组开展了一个关于戈舍瑞林应用于绝经前早期乳腺癌辅助治疗的多中心临床试验，目的是比较戈舍瑞林组和CMF化疗组的无病生存期、总生存期和副作用。1640例患者来自15个国家102个医疗中心，均为接受过手术治疗的绝经前腑淋巴结有转移的乳腺癌患者，均未接受过全身治疗。将患者随机分成两组：戈舍瑞林组817例，CMF化疗组823例，两组患者中预后因素均衡可比。戈舍瑞林组皮下注射3.6mg/28天，2年，CMF化疗组常规剂量化疗，28天为一疗程，共6疗程。统计分析发现肿瘤的ER状态是严重影响治疗结果的因素（P=0.0016）,因此对ER阳性者和ER阴性患者（约占74%）两组无病生存率无显著差异（HR=1.01,95%CI=0.84～1.20，P=0.94），ER阴性患者CMF组优于戈舍瑞林组（HR=1.77,95%CI=1.19～2.63，P=0.0043）；比较两组不良反应，戈舍瑞林组主要为闭经综合征表现，常引起停经、阴道干燥、潮热等，患者多能耐受，化疗组主要为恶心、呕吐、脱发、感染等，其中部分患者也有闭经综合征表现，该组生活质量受到严重影响。还发现戈舍瑞林组闭经综合征在停药后多能缓解，而化疗组闭经综合征在停药后缓解不明显。另对96例患者（戈舍瑞林组53例，CMF组43例）主价了两种治疗对骨密度部分恢复，CMF组继续降低，两组降低趋势。在该临床试验中，还对来自86个医疗中心的1010例患者（戈舍瑞林组514例，CMF组496例）程度、心理抑郁及总体生活质量等方面进行评价，3～6月进行评分，两组差异有显著意义（P＜0.00001）戈舍瑞林生活质量显著优于化疗组，6个月以后两组间生活质量差异无显著意义。

　　4、结语