乳腺癌的内科治疗现状
CSCO2000年第四届学术年会
于 丁
关键词：乳腺癌；内科治疗；化疗
乳腺癌是危害妇女健康的主要恶性肿瘤，全世界每年约有一百多万妇女患有乳腺癌，近年来其发病率逐年增加，已经是女性最常见的恶性肿瘤。由于人们对乳腺癌的生物学特性的进一步了解，检测方法的不断进步，使得综合治疗进步较快，临床疗效有了明显的提高。由于综合治疗是多种治疗方法的结合，而手术治疗仅对消除肿瘤的主要负荷起作用，放疗仅对控制局部和区域肿瘤起增强作用，而化疗的主要作用是消灭全身的微小转移灶和提高生存率，加上内分泌治疗起到增加疗效的作用。所以目前化疗在乳腺癌综合治疗中的地位愈来愈显示其重要性了。
新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy)
新辅助化疗是在术前给予的辅助化疗，或称诱导化疗(induction chemotherapy)。20世纪80年代末期始源于欧洲，近年来在全世界受到重视，其主要目的是①杀灭其他潜伏的亚临床病灶；②降低肿瘤细胞的活力，减少术后转移的可能性；③术后病理检查了解肿瘤对其化疗的敏感性，可指导术后辅助化疗；④尽早化疗，减少耐药性的发生；⑤缩小原发灶，提高手术率，缩小手术范围，对术后功能恢复和美容有利；⑥判断其预后因素。一般认为术前化疗的时间不必太长，给予3个疗程左右，而且化疗方案不必太强。但近年来国际上对此做了很多研究，也有不同的看法。
瑞典肿瘤中心的Henning T.Mouridsen 对874例绝经前的乳腺癌患者使用CMF 与CEF的新辅助化疗的比较研究，6年存活率CMF vs CEF是83% vs 93%(P＜0.01)。
美国纽约大学医学院的Silvia C.Formenti等对21例局部进展期乳腺癌(locally advanced breast cancer,LABC)术前行两周期的Paclitaxel化疗，临床缓解90%，CR1，PR18；术后病理缓解为33%。法国的P.Chollet等使用Docetaxel行乳腺癌的术前化疗得到很好疗效。所有患者均为局部晚期，Docetaxel 100mg/m2,三周为一周期，连续使用6周期，临床CR53%，术后病理证实缓解75%，其中完全缓解30%。
比利时的Wim.Wynendaele等对14例LABC （Ⅲb）患者前二周期DOX 75mg/m2(q3wk),后二周期DOX 100mg/m2(1hour infusion,q3W),CR 3,PR9,CR+PR 85.7% 。以后2例行放疗，12例行手术治疗。在12例术后病理检查中3例达CR。
巴西的A.Anelli等对50例；LABC（Ⅲb）患者DOX 50mg/m2, Paclitaxel 135mg/m2，三周为一周期，连续三周期；PR78%，病理CR16% 。
美国NSABP（THE National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project）在全国进行了一个乳腺癌术前化疗的评价研究。从1987年至1997年共有1523例乳腺癌进入此研究，术前化疗组760例，术后化疗组763例。结果：术前化疗的有效率为80%，CR35%，PR45%，在临床CR的患者中，病理CR25%，11%镜下肿瘤局限于导管内，与术后化疗组相比，术前化疗组更多的患者行了肿块切除+淋巴结清扫术。中位随访6年，两组的OS，RFS几乎完全相同。但是，术前化疗组的手术方式选择与肿瘤对化疗的反应高度相关，化疗有效者接受肿块切除术的可能性明显大于无效者，特别是对于肿块大于5cm的乳腺癌患者；而且术前化疗可明显降低腋淋巴结的期别。肿瘤对术前化疗的反应可以作为乳腺癌的独立预后因素。
总之，乳腺癌的新辅助化疗已被大部分医生所接受，有报道决大部分可手术的原发性乳腺癌经新辅助化疗后可达部分缓解，可以达到缩小手术范围的目的。但新辅助化疗是否能代替术后辅助化疗或优于术后化疗，以及是否能提高生存率，目前还未得到公认，已待今后进一步临床研究。
术后辅助化疗(Adjuvant Chemotherapy)
与新辅助化疗相比，术后辅助化疗的历史就早多了。现已经从早期术后给予小剂量，短疗程，抑制血液中癌细胞的观点转变到术后足剂量，足疗程，杀灭体内残留的癌细胞及微小转移灶，提高术后生存期的目的。术后辅助化疗主要用于淋巴结已有转移以及存在高危因素的患者，包括病理组织学高度恶性，血管内癌栓，淋巴管内癌栓，ER（-），癌细胞DNA含量增高，S相细胞比例高，肿瘤体积很大，炎性乳腺癌，多枚淋巴结转移，妊娠哺乳期乳腺癌，年青的乳腺癌，2次手术等等。
近年来人们对腋下淋巴结阴性（axillary node-negative,ANN）患者是否化疗引起了注意。虽然ANN预后较好，但经首次手术治疗后，10年内仍有20%～25%因复发及转移而失败。如果对所有的ANN都行术后辅助化疗，那其余的75%～80%的患者要接受不必要的治疗，承受由此引起的不良反应。目前认为对于ANN的患者要以淋巴结的微小转移、DNA含量等为主要因素来判断预后，作为术后辅助化疗的指标。
传统的术后化疗一直使用Bonadonna等的cmF方案，既CTX 100mg/m2 po. D1～14;MTX40mg/m2 iv. D1, 8;氟尿嘧啶 600mg/m2 iv. D1,8; 4周为一周期，连续使用12周期。在观察10以及20年后，患者的总生存（OS）及无瘤生存（RFS）均高于单纯行根治术者。但由于乳腺癌cmF辅助化疗10年OS率仅为55%，RFS率仅为43%；特别对于淋巴结转移多于10枚的患者仅在10%左右。1980年Bonadonna分析绝经后乳腺癌患者辅助化疗无效时认为，用药剂量可能是有关疗效的主要原因，如相对剂量强度为85%以上，6年的DFS在绝经前为70%，而绝经后为64%；如相对剂量在65%以下，6年的DFS在绝经前45%，绝经后则为49%，俩者疗效都很差，这可能疗效与血浆中的高峰浓度有关。因此Bonadonna修改了cmF方案，将CTX改为间歇静脉注射。但这个结论至今尚未得到完全肯定。所以各国学者都以寻求新化疗药，新化疗方案，加大化疗剂量来提高治疗水平。
ADM是对乳腺癌最为有效的药物之一，对于首次治疗，单药有效率在40%～50% 。所以很多采用了以ADM为主的联合化疗方案。Buzdar等用FAC（氟尿嘧啶 400mg/m2 iv. D1,8;ADM 40mg/m2 iv. D1; CTX 400mg/m2 iv. D1; 28天为一周期。10年的DFS为50%，有明显的提高，特别对于淋巴结转移多于己于10枚的患者更有提高，达42%。
Bonadonna等对于有淋巴结转移的患者进行几种化疗方法比较研究后表明，顺序化疗（先用ADM 4个周期，再用cmF 8个周期）优于较替化疗（先用cmF 2个周期，再用ADM 1个周期，两种较替，共用12个周期）或单用cmF化疗方案。
最近美国的ECOG，SWOG，NCCTG合作研究了淋巴结阳性乳腺癌的辅助化疗，“AC方案中ADM递增及加用/不加用TAXOL的比较研究”。共有3170例患者接受治疗。方法：所有患者AC方案化疗4周期（CTX 600mg/m2 , ADM 60,75,90mg/m2, q3w），然后分两组，一组加TAXOL 175mg/m2 q3w 4周期，另一组则不用TAXOL。 结果表明加用TAXOL后生存期明显延长，多因素分析复发率下降22%，死亡率下降26%；ADM剂量的递增并不改善其生存状况。
术后辅助化疗究竟需要使用多少，一般认为6个周期较为合适。因为多项研究表明，疗程不足6个周期的疗效差于6个周期，而疗程12个周期的疗效并不优于6个周期的治疗。而增加每次用药剂量，缩短治疗周期是否有同样疗效？法国的P.Fumoleau等对621例乳腺癌术后患者分三组治疗，A组FEC（氟尿嘧啶 500mg/m2, EPI 50mg/m2, CTX 500mg/m2, every 21 days）连续6个周期；B组FEC（同上）连续3周期；C组FEC（氟尿嘧啶 500mg/m2, EPI 75mg/m2, CTX 500mg/m2）3个周期；8年的DFS分别是55.5%,46.1%,和47%(P=0.04)。笔者认为乳腺癌的术后辅助化疗不要少于6个周期，具体多少需看病人情况而决定。
晚期乳腺癌的化疗
晚期乳腺癌治疗的主要目的是减轻患者的症状和延长其生存期。但从目前的情况看客观的说，对于晚期乳腺癌患者首要的目的是缓解症状，延长生命只是第二位的目标，而且还有很多患者可能根本就做不到。因此对此类患者的治疗一定尽量个体化。治疗以前应考虑以下几点：①患者的一般情况（包括患者的年龄、营养、行动、心理以及有无并发症的情况）；②治疗的副作用对患者生活质量及体能状况有何影响；③治疗抑制肿瘤生长是否一定带来患者生活质量和体能状况的改善。
当然，乳腺癌仍是对化疗敏感的肿瘤，所以不要轻易的放弃化疗。目前研究几乎所有的化疗药物都对乳腺癌有效。 常规使用cmF及FAC方案化疗，其有效率为cmF是40%～60%，FAC是50%～80% 。由于从大部分临床资料来看，含蒽环类抗生素的化疗方案优于传统的cmF方案，所以对于临床上晚期的乳腺癌现在还是首先考虑应用以蒽环类抗生素为主的联合化疗方案。
近年来世界上研制了很多治疗乳腺癌的新药，其中以紫杉醇和去甲长春花碱是最受人观注的。作为一线治疗，单用紫杉醇或去甲长春花碱所取得的疗效与cmF方案相当。如果与蒽环类抗生素联合应用作为一线治疗，可达40%～94%的临床有效率。对蒽环类耐药的乳腺癌作为二线治疗时的缓解率也达到40%～60%，这些新药为那些预后差，病情严重，进展迅速的内脏转移患者带来了一些新的希望。
转移性乳腺癌已是当今大剂量化疗加自体造血干细胞移植治疗最多的实体瘤。从现有文献来看，大剂量化疗可以明显提高其临床有效率，但对于提高生存期则无明显影响。严格说乳腺癌的大剂量化疗加干细胞移植目前仅为临床试验阶段，还没有足够的证据表明现在常规应用于临床对患者有益处。要评价大剂量化疗在乳腺癌治疗中的作用必须先解决以下问题：①要有一多中心随机对照研究的结果；②生存期的观察；③疗效-费用比的评价；④不良反应（特别是非血液毒性）的评价。
内分泌治疗(hormone therapy)
乳腺癌是一全身性的恶性疾病，其生长也与内分泌有着密切的关系。内分泌治疗的基本目的是降低或消除体内雌激素水平，抑制乳腺癌细胞的生长繁殖。现在内科可以在三个层次进行治疗：抗雌激素，芳香化酶抑制剂和垂体RH-LH类似物。其临床治疗有两种用途，一是临床上有具体病灶的治疗，如手术前的新辅助治疗，复发转移后的姑息治疗；二是临床上无具体病灶的治疗，如根治术后的辅助治疗，放化疗后的巩固治疗。目前认为乳腺癌内分泌治疗的疗效与多种因素有关①患者的月经状态；②肿瘤细胞依赖雌，孕激素的状态；③患者的年龄大小；④生物学表记物，如表皮生长因子受体（EGF-R），c-erbB2, p53, ki67, Bcl-2, SPF, pS-2等。
1抗雌激素药物
三苯氧氨（tamoxifen,TAM）：是一种最常用的非甾体类有效的抗雌激素药物。其主要作用为与雌二醇竟争受体形成的TAM-受体复合物可以降低癌细胞活性作用，使肿瘤细胞停滞于G1期，减少S期细胞的比例。TAM也可抑制作为细胞内增生因子信息传导通路中重要组成部分的蛋白激酶(protein kinase C)，并通过细胞内生物代谢旁路，与ER或PR结合，达到抗癌的目的。TAM的适应证主要为ER阳性的患者，绝经前患者有效率30%～40%，绝经后患者35%～60%；ER阳性的患者有效率为50%～60%，而ER阴性的患者仅5%～10% 。目前认为对于低危患者TAM 10mg,每天2次，服用的时间为5年，而高危患者TAM 20mg，每天2次，服用时间超过5年。
toremifen(TOR)：是一种新型的抗雌激素药物，为TAM的诱导剂，临床疗效相当于TAM，适用于绝经后乳腺癌患者。一般用法为40mg/d，有效率24.1%；而对TAM耐药的乳腺癌剂量用到120mg/d有明显疗效，有效率为11.8% 。
屈洛昔芬（Droloxifene,DRL），临床前研究表明其与ER的亲和力为TAM的10倍，而且起效快，半衰期短。但目前的临床资料则认为其作用与TAM相似。
2LH-RH类似物：是一些LHRH的衍生物，其作用是竞争腺垂体的LHRH受体，减少LH和FSH的分泌，从而使雌激素水平降低。适用于绝经前或围绝经期的晚期患者，目的与去势手术相同。目前临床研究较多的是LHRHa 。其中有goserelin（戈舍瑞林）, leuprorelin（亮丙瑞林）, buserelin, triptorelin 。无论肿瘤分化程度，大小及ER情况，LHRHa均有效。一组228例绝经前和围绝经期的激素依赖性乳腺癌患者应用goserelin 3.6mg 肌内注射，4周，缓解率达36.4%。对于绝经前ER阳性的乳腺癌患者，术前应用LHRHa的有效率为53.8%。
3孕激素类药物：主要通过抑制腺垂体分泌PRI，LH，FSH影响雌激素，并可抑制ER在细胞核内的积聚发挥抗癌作用，可降低乳腺癌患者的IL-6水平，从而改善晚期患者恶病质状况。同时还可抑制乳腺癌细胞分泌的PTHrP(Parathyroid hormonerelated protein)，这可能是其对抑制骨转移有效的原因。孕激素对绝经前后患者均有效，ER/PR阳性的患者疗效更好。目前临床常用的孕激素有两种。
甲孕酮（provera,MPA）：可与孕酮，睾酮和皮质激素受体结合，降低血中雌激素水平。一般每天250～500mg,1～2次口服。
甲地孕酮（megace,MA)：作用机制和MPA相同，口服后血浓度高于MPA，但血中半衰期较MPA短，一般每天口服160mg。
4芳香化酶抑制剂：其作用是抑制芳香化酶，减低血液循环中雌激素水平。乳腺癌组织中芳香化酶水平较高，使用此类药可降低肿瘤组织内雌激素的水平，使肿瘤生长受到抑制。临床较早使用的芳香化酶抑制剂是氨鲁米特（aminoglutethimide,AG），主要用于已绝经的晚期乳腺癌的治疗。但此药特异性不强，可导致肾上腺功能全面抑制，不良反应较大，现临床已很少使用。目前临床上有很多高效，低毒，高选择性的芳香化酶抑制剂，如fomestane, fadrozole, anastrozole, letrozole等等。
福美司坦（formestane,商品名Lentaron,兰他隆）：是一合成的甾体激素4-羟基雄烯二酮，它不影响体内LH，FSH，TSH，所以在使用时不需加用氢化可的松。本品主要适用于绝经后的患者，客观有效率约在25%～35%；不同部位的疗效有所不同：软组织55%，内脏器官33%，骨24%。不良反应轻微。此药肌注后吸收慢，半衰期在5～10天，一般用法：250mg im，每两周一次。
来曲唑(letrozole femara)，为新一代非甾醇类芳香化酶抑制剂。雌二醇是乳腺癌细胞增殖的促进剂，来曲唑能够抑制肾上腺分泌的雄激素转变为雌激素过程中的芳香化环节，从而降低雌二醇水平，达到治疗乳腺癌的目的。其活性于AG相比，在体内强150～250倍，体外强10000倍，来曲唑对芳香化酶具有高度选择性抑制作用，且不良反应轻微，使用方便。用法：口服，每次一片（2.5mg），每天一次。不良反应：骨骼肌疼痛，恶心，头痛，关节疼痛，疲劳，呼吸困难，咳嗽，便秘等。
anastrozole(arimidex,瑞宁得)，为非甾体类AG的衍生物，作用时间长，每天服用一次，1mg。现在作临床试验。
基因治疗(gene therapy)
目前认为，人类乳腺癌中有25%～30%的患者具有HER2基因（HER2/neu基因）的过度表达，P185HER2（一种糖蛋白）增多。具有HER2过度表达的乳腺癌患者多为分化不良，激素受体阴性，淋巴结转移，预后不良，OS,RFS较短。而且这些病例往往对TAM及cmF辅助化无效。Trastuzumab或Herceptin是一抗人乳腺癌HER2单克隆抗体，是由Carter P等根据Hudziak等成功研制鼠的抗HER2单克隆抗体4D5后，将此单抗人体化，使用于临床。Baselga等对46例pq85HER2过度表达的晚期乳腺癌患者，均为过去化疗无效者，使用 Herceptin治疗后，11.6%有效。Cobleigh等对222例p185HER2过度表达的乳腺癌患者，均为化疗无效者，给予Herceptin 4mg/kg iv.,以后每周一次，每次2mg/kg,8～24周，有效率为16% ，中位缓解期9.1个月。Slamon等对469例晚期乳腺癌HER2过度表达的患者采用单纯化疗或化疗+Herceptin的随机对照研究，结果为单纯化疗OR 23.35%，一年存活率68%；化疗+Herceptin的OR 39.51%，一年存活率 79%。Herceptin的不良反应为发热，寒战，全身疼痛，腹泻，恶心，咳嗽，呼吸困难及心脏毒性。
新药介绍(new drugs)
去甲长春化碱（Vinorelbine，NVB，长春瑞宾），是一种新的半合成长春碱类化合物，它通过阻滞微管蛋白聚合形成微管和诱导微管解聚，使细胞分裂停止于有丝分裂中期，属细胞周期特异性药物。NVB对轴索微管的亲和力差，高浓度时才对轴索微管产生影响，因而其神经毒性很低。NVB具有广谱的抗癌活性，单药治疗转移性乳腺癌时，一线治疗有效率为40%～60%，在二线治疗中也可达到30%。用法：25mg/m2 iv. D1,8; 21天重复使用。不良反应：粒细胞减少，周围神经毒性，胃肠道反应等。
紫杉醇（paclitaxel,taxol,PTX,泰素），是一种抗微管药，从美国西海岸的紫杉醇中分离出来，为复杂的二萜类化合物，除了带含氧四环的紫杉烷环以外，在C13位置上的酯侧链尚有独特的作用机制。紫杉醇能特异地结合到小管的β位上，导致微管聚合成团块和成束并使其稳定，抑制微管网的正常重组。紫杉醇对乳腺癌有明显的疗效。其单药有效率在60%左右。用法：单用剂量一般为135～200mg/m2,配合用G-CSF时剂量可250mg/m2，联合化疗时一般剂量在135～175mg/m2,3～4周重复使用。联合化疗时一般剂量在135～175mg/m2,3～4周重复使用。
紫杉特尔（docetaxel,taxotere,泰素蒂），其前体是从欧洲紫杉（taxus baccata）的针叶中提取，经半合成而获得此药。
羟基喜树碱（hydroxycamptothecine,HCPT）
依立替康（irinotecan, CPT-11）,是一种半合成水溶性喜树碱衍生物，为DNA拓扑异构酶I（Topo I）抑制剂。临床前研究表明CPT-11及其活性代谢产物SN38对体外多种肿瘤细胞均有抑制作用。主要用于结肠癌，肺癌；CPT-11单药治疗乳腺癌的有效率为23%。用法：100mg/m2 iv.QW。不良反应：乙酰胆碱综合症，延迟性腹泻，中性粒细胞减少，胃肠道反应等。
托泊替康（topotecan，TPT）,是一种半合成的喜树碱衍生物，为美国研制的CPT-11半合成衍生物，化学名为9-二甲氨喜树碱。作用靶点在拓扑异构酶I。用法：1.5～2.0mg/m2, QD,连用5天。不良反应：除胃肠道反应外，中性粒细胞和血小板减少为主要的限制剂量性毒性。
吉西他滨（gemcitabine,dFdC,GEMZAR,健择），为一细胞周期特异性药。GEM在细胞内经过核苷激酶的作用转化成具有活性的二磷酸（dFdCDP）及三磷酸核苷(dFdCTP)。吉西他滨的细胞毒作用就是由于dFdCDP抑制核苷酸还原酶的活性，致使合成DNA所必需的三磷酸脱氧核苷产生受抑制，特别是dCTP。其次 dFdCTP与dCTP竟争掺入至DNA链中，而且，小部的吉西他滨还可以掺入RNA分子中。细胞内dCTP 量减少，更加有利于dFdCTP掺入到DNA链中。DNA聚合酶ε不能将掺入的吉西他滨去除及修复延长的DNA链。吉西他滨掺入DNA链后，延长的DNA链中就多了一核苷酸。这一个多的核苷酸可以完全抑制DNA链的继续延长。吉西他滨掺入DNA链后，引起细胞凋亡。用法：1000mg/m2 iv. D1,8,15, 28天重复。不良反应：骨髓抑制，消化道反应，过敏等。
化学预防(Chemoprevention )
乳腺癌的一级预防是消除或改善其病因的危险因素，提高机体防止乳腺癌发生的能力。目前人们除了保持良好的生活及生育方式以外，药物预防是一重要的方法。TAM是一人工合成的非类固醇类的抗雌激素药物，可明显减少乳腺癌的发生。TAM及其代谢产物是雌激素的竟争性抑制物，抑制雌激素与其受体结合。由于在治疗原发性乳腺癌中发现其可减少第二原发癌发生的40%～50%，所以现将其作为乳腺癌的一级预防药物。TAM无论是治疗还是预防用药都需长期服用，一般推荐绝经后妇女服2年，50岁以下妇女服5年以上。现有报道TAM与血栓形成及子宫内膜癌的发生有关，所以利用TAM作为乳腺癌一级预防还需进一步科学合理的评估。美国国立癌症研究所数年来对美国全国有乳腺癌高危因素妇女开展的一项预防研究表明，TAM可明显降低乳腺癌的发生率，使新发乳腺癌的人数减少了45%。但相比之下，TAM组比对照组子宫内膜癌，肺栓塞发生数有所增加。但主要发生在50岁以上的妇女。总的来说，TAM的疗效远远大于它的副作用。最近ASCO对预防乳腺癌使用TAM和Raloxifene指定了一个原则：①TAM应给予有乳腺癌风险的妇女；②目前无肯定的结果证明预防使用TAM对其他健康状况的影响；③Raloxifene仅限于骨密度降低的绝经后妇女；④需要更多的进一步的研究来证明预防的结果。
作者单位：(湖北省肿瘤医院化疗科)
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