乳腺癌的治疗

癌症 1999年第3期第18卷 国外医学

单位：中山医科大学肿瘤防治中心内科（广州，510060）

关键词：乳腺肿瘤；治疗

　　姜文奇　田维华(翻译)

　　中国号：R737.9;R730.5

　　文献标识码：A

　　文章编号：1000－467X（1999）03－0351－03

　　乳腺癌是一个重要的全球性的公众健康问题。随着新的生物学信息的增加，近年来多个临床试验结果的积累以及新的治疗方法的出现，有必要对此专题作一综述。

　　1　生物学

　　近来兴起的分离及克隆BRCA1和BRCA2的研究加深了我们对家族性乳腺癌的认识。50％～85％的乳腺癌、卵巢癌与上述两个基因的突变有关。所有的乳腺癌，均有常染色体的异常。在散发的乳腺癌病例上，已发现基因或基因产物（HER－2/neu与cyclinD1.）的过度表达。但是，发展成为散发乳腺癌所必需的突变基因的类型及数量尚未明确。

　　2　治疗

　　2.1　原发性乳腺癌

　　大多数原发性乳腺癌患者诊断时已有亚临床转移。尽管进行了积极的治疗，但他们中的大多数最终还出现远处转移。

　　2.2　局部治疗

　　目前,乳癌根治术的应用已明显减少。随机试验结果表明，对于大多数早期乳腺癌，保留乳房的局限性手术加术后放疗是最佳的治疗方法，足以治愈非浸润性导管内癌和小叶原位癌。美国有50％以上的早期乳腺癌患者接受这种治疗。

　　2.3　腋窝淋巴结清扫

　　对于早期乳癌，腋窝淋巴结清扫虽然可以了解乳腺癌的预后情况，但只有很小的治疗意义，甚至没有意义，尤其是对于那些体检未扪及腋窝淋巴结者。而大部分与乳腺手术有关的死亡却是腋窝淋巴结清扫引起的。因此，需要寻找新的判断肿瘤预后情况的方法。前哨淋巴结追踪法是应运而生的一种新方法。操作步骤如下：向肿瘤四周注射一种放射性物质或蓝色染料,一定时间后在肿瘤同侧腋窝下部作一切口，通过切口切除摄取了蓝色染料或放射性物质的淋巴结（即前哨淋巴结）。如果前哨淋巴结病理为阴性，则其余的腋窝淋巴结都很可能为阴性。若由专家操作，可在90％以上患者找到前哨淋巴结。Krag等人本期新英格兰医学杂志报道的多中心试验结果与之相似。如果前哨淋巴结活检成功，阳性预测值可达100％，阴性预测值则大于95％。体检未扪及腋窝淋巴结的患者，如果前哨淋巴结病理阴性，则可免行腋窝淋巴结清扫术。但即使这种新的检查技术是可行的，对于浸润性乳腺癌及直径＞2.5cm的非浸润性乳腺癌，腋窝淋巴结清扫术仍然是标准的治疗。

　　2.4　放射治疗

　　放疗是乳腺癌治疗的一个组成部分。最近的一个随机试验表明，需行术后化疗和放疗时，先化疗再放疗可获得较高的生存率。

　　局部手术后放疗可使局部和区域复发率减少50％～75％，但根据对大多数随机试验进行的β分析结果，局部和区域复发的减少并没有伴随着生存率的提高。因为这个原因以及放疗的远期副作用，乳癌术后的放疗仅用于有较高的局部和区域复发危险因素者（即侵犯乳房皮肤或胸壁的巨大乳癌肿块或较多腋窝淋巴结有阳性转移者）。但是，在最近的两个对绝经前期的乳癌术后患者进行的长期随机试验中，患者分为两组，一组予化疗＋放疗，一组只予化疗。结果接受化疗＋放疗组的局部及区域复发率降低，且总生存率显著提高（见表1）。这些结果让我们要对术后放疗作重新评价。

表1　根治术后行化疗及化疗＋放疗患者的10年无瘤生存率及总生存率

　　2.5　全身治疗

　　原发乳癌的全身治疗包括内分泌治疗、化疗以及内分泌与化疗联合应用。过去的25年里，业已对各种全身治疗进行了大量随机试验研究。下面的观点来自对220,000例患者所行的约400个随机试验结果：局部治疗加全身激素和化疗确能改变乳腺癌的治疗进程；全身治疗减少局部复发率及死亡率的作用可持续15年以上；大多数原发乳癌患者在局部治疗后仍可能残留病灶，因此，从理论上讲全身治疗对患者有益，但在部分患者，这种受益却是可疑的；要关注全身辅助治疗的指征（表2）。

表2　可切除乳癌术后全身辅助治疗的指征

　　^*化疗方案包括FAC；AC(ADM＋CTX);CMF。内分泌治疗包括他莫昔芬（三苯氧胺）及外科性或化学性卵巢切除。　　需行辅助化疗时，联合化疗较单药化疗有效，可使年死亡率减少20％。联合化疗不仅对于60岁以下，尤其绝经前就开始治疗的妇女有显著的疗效，且对69岁以上患者亦有确实的疗效。辅助性的他莫昔芬治疗可显著降低各年龄组患者的局部复发率及死亡率。连续服用他莫昔芬5年（而不是1～3年），尤其对那些ER（＋）者，将获得更好疗效。近来有分析认为，ER（一）者不宜行内分泌治疗。内分泌治疗5年以上的疗效与5年的疗效相当。在绝经前妇女，卵巢切除术的疗效的确与联合化疗或他莫昔芬治疗的疗效相当，且疗效可持续15年。

　　2.5.1　化疗方案与疗程：几个试验表明，单用一个联合化疗方案，例如CMF（CTX＋MTX＋5Fu），疗程不到3个月的疗效差于4～6个月，而6个月以上的疗效并不优于4～6月。最常用的化疗方案有FAC（5－Fu＋ADR＋TX），FEC（5－Fu＋Epi－ADR＋CTX）,AC（ADR＋CTX）以及CMF。每3～4周为一个疗程。标准治疗是FAC或FEC或CMF治疗6个疗程（共18～24周），或AC治疗4个疗程（共12～16周）。一个大宗病例的随机试验的初步结果表明，AC治疗4个疗程后加4疗程的紫杉醇，可提高无瘤生存期及总生存期。

　　2.5.2　化疗与内分泌治疗联用：内分泌治疗（他莫昔芬或绝经前妇女的卵巢切除术）与化疗联用的疗效优于单用激素或化疗。因此，对于那些有高度复发因素的妇女尤其推荐联用内分泌治疗和化疗。一旦确定患者可联用内分泌治疗和化疗，这种辅助治疗的疗效是肯定的（见表3）。

表3　可切除乳癌的辅助治疗指征

　　2.5.3　术前化疗：可切除的乳腺癌，一般于术后行化疗。但对于较大的可切除乳癌行术前化疗可能会有益。有报道约90％的原发的可切除乳癌化疗后肿块体积缩小50％以上，拟行的乳癌根治术改为保留乳房的局限性手术。在生存率方面，尚无证据表明术前化疗优于术后化疗。

　　2.5.4　剂量强化和高剂量化疗：剂量强化化疗指按常规剂量给药但缩短疗程的化疗；高剂量化疗指予较常规剂量为高的化疗剂量的化疗。尽管这两种治疗试验的初步结果是令人鼓舞的，但尚无随机试验的结果证实其中任何一种治疗优于标准剂量的辅助化疗。3　局部高度恶性或炎性乳癌及III期乳癌

　　III期或局部高度恶性乳癌应行术前的化疗或内分泌治疗、手术治疗及术后放疗。65％以上的这类患者，术前化疗可使肿块缩小50％以上。经过术前化疗，大多数无法手术的肿块缩小至可行手术，一些甚至可行易于接受的保守性手术治疗。数量有限的资料表明，经过术前化疗及局部治疗后，尚需行辅助性化疗与内分泌治疗。治疗后80～90％患者的病情可获得满意的控制，约30％的IIIB患者（指肿块直接侵犯乳房皮肤或胸壁）或炎性乳癌患者可获得10年以上的无瘤生存期。

　　4　转移性乳腺癌

　　转移性乳癌治疗的主要目的是减轻症状延长生命，治疗方案的制定是以患者年龄，无病生存期，激素受体情况，病灶范围为前提的。对于病灶局限，无生命危险的复发患者，尤其那些无症状、年龄大及ER（＋）患者，应首选内分泌治疗（见图1）。现在，切除内分泌器官的治疗已为特异的、易于接受的内分泌治疗所代替（抗雌激素、芳香化酶抑制剂、促性腺激素释放激素类似物、孕激素）（见表4）。内分泌治疗有效者在一线方案失败后对二线内分泌治疗仍有效。部分患者在按顺序进行到三线四线方案时仍有效，因而获得治疗副作用最小而生活质量较好的几年生存期。20％～35％转移性乳腺癌患者对一线内分泌治疗有效。对于二线内分泌治疗，ER（＋）患者中约10％～20％有效，另有15％～30％病情稳定6月或以上。表4列举了当前内分泌治疗的常用顺序。

图1　转移性乳腺癌的姑息治疗

表4　转移性乳腺癌的内分泌治疗

　　大多数转移性乳癌最终会对内分泌治疗失效，届时就该行化疗（CMF或AC）。50％～80％患者对FAC有效，40％～60％患者对CMF有效。两种化疗都能产生确定的姑息疗效和可耐受的毒副作用。最近一个对随机试验进行的分析结果表明，含蒽环类抗生素的化疗方案优于CMF。10年来，开发了不少治疗乳腺癌的新药。其中失碳长春花碱和泰素（紫杉醇）是最引人注目的。作为一线治疗，单用失碳长春花碱或泰素所取得的疗效与CMF方案相当。联用泰素和阿霉素作为一线治疗，可获得40％～94％的有效率，以及12％～41％的完全缓解率，与CMF或FAC方案的疗效相当。

　　内分泌治疗及一线化疗失败的转移性乳腺癌的治疗正在发生改变。目前，泰素及异长春花碱分别是二线及三线化疗药物，且已确认含紫杉醇的挽救治疗方案能够提高总生存率。另一个取得进展的领域是在对耐阿霉素的乳腺癌的治疗方面。在有紫杉醇之前，对阿霉素耐药的乳癌的治疗有效率不到10％，且总生存期小于6个月。现在，有了紫杉醇，这类患者的治疗有效率为30％～40％，且通常可生存10～12个月。5　高剂量化疗

　　自身造血干细胞的采集、贮存及回输技术的发展以及造血细胞生长因子的使用，使高剂量化疗（较标准剂量高2到20倍）受到重视。高剂量化疗方案有两种，一种是单次予高剂量细胞毒性药物（通常联用几种烷化剂）。另一种是予二到四个疗程的稍高于常规剂量的细胞毒性药物。对于首次治疗的转移性乳腺癌，两种高剂量化疗可提高总缓解率，尤其提高完全缓解率（可达40％～60％），且15％～25％的患者可获得3～5年的无瘤生存期。然而，对于难治性乳腺癌，在缓解症状方面，尚无证据表明高剂量化疗优于标准剂量化疗。由于缺乏试验对照组，尚不能确定所得到的15％～25％的较长无瘤生存期究竟是高剂量化疗的结果，或者仅仅是病人的选择性造成。但在一个小数量的随机试验中，高剂量化疗较标准剂量化疗获得了较长的无进展生存期及总生存期。

　　6　药物预防

　　初次治疗后的乳腺癌患者服用三苯氧胺5年减少对侧乳腺癌的发病率（减少45％）。最近的一个完全随机对照组试验中，具有患乳腺癌高危因素的13000名妇女接受三苯氧胺（每日20mg）或安慰剂治疗。平均3.5年的跟踪结果显示：三苯氧胺组的乳腺癌发生率降低了45％。但三苯氧胺组较安慰剂组的子宫内膜癌发生率高了2倍。三苯氧胺组的血管血栓形成的发生率也增高了。这些副作用主要发生于50岁以上妇女。总之，三苯氧胺的正面疗效远远大于它的副作用。

　　7　最新疗法

　　研制中的细胞毒性药物包括蒽吡唑（Anthrapyrazole），脂质体蒽环类，氟胞苷，几种新的抗叶酸复合物以及胸苷酸合成酶抑制剂。在激素制剂方面令人鼓舞的药物有：单纯抗雌激素剂，芳香化酶抑制剂(anastrozole,letrozole和vorozole)以及选择性雌激素受体调节剂。已被证实可用于治疗骨质疏松的药物raloxifene是一种选择性雌激素受体调节剂。在最近一个随机试验中，raloxifene减少了50％以上的乳腺癌发生率。

　　随着对乳腺癌的生物行为的深入理解，出现了新的治疗靶器官。例如，20％～30％乳腺癌有HER－2/neu致癌基因的过度表达，且此类肿瘤更具浸润性，一定程度上较无致癌基因过度表达的乳腺癌对化疗更不敏感。进行每周注射抗细胞外HER－2/neu蛋白的单克隆抗体的治疗，对于13％的HER－2/neu过度表达的转移性乳腺癌有效。若同时给予抗体和顺铂治疗，总有效率提至25％，且部分疗效将保持一年以上。在最近的一个完全随机试验中，联合HER－2抗体与化疗的治疗组较单用化疗组有效率提高了2～3倍，获得了更长的无疾病进展生存期及总生存期。

　　（本文译自NewEnglJMed1998年10月339卷第14期）

　　作者简介：本文原作者 Gabriel N. Hortobagyi教授是美国M.D. Anderson癌症中心乳腺肿瘤内科主任，是国际著名的乳腺癌治疗权威。他的这篇综述发表于1998年10月份第339卷第14期的《新英格兰医学杂志》上。此文对乳腺癌治疗的最新进展进行了精辟的论述，提出了一些全新的观点。译者将此文摘要译出，以享读者。

收稿日期：1998－11－26；修回日期：1999－01－29