乳腺癌的内分泌辅助治疗

中华肿瘤杂志 1999年第6期第21卷 乳腺癌内分泌治疗·诺华专栏

作者：张嘉庆　乔新民　佟富中　王殊

单位：100044 北京医科大学附属人民医院乳腺疾病防治研究中心

　　乳腺癌生物学行为特点之一是病变早期可以发生隐匿性远处转移，这种微小病灶可静止潜伏数年或更长时间后复发。这是目前行“区域性根治”(手术或放疗)后主要失败原因之一。基于此点，乳腺癌治疗概念和模式逐渐改变。

　　乳腺癌是一全身性疾病，应序贯地、合理地安排各种治疗(包括手术、化疗、内分泌治疗、免疫生物学治疗和各种支持疗法)，以发挥它们的不同时效优势。辅助治疗的概念随着时间的发展意义有所变化，过去认为辅助治疗是以手术为主的术后放疗或化疗，现在则将外科减量或降期手术亦作为辅助治疗，为放疗或化疗创造条件。辅助疗法包括新辅助治疗、术后辅助治疗、外科辅助治疗、复发转移的解救治疗和缓解期巩固治疗及各种支持疗法。我们重点对乳腺癌的化学内分泌辅助治疗进行讨论。

　　一、化学内分泌辅助治疗的目的

　　新辅助治疗指化学内分泌治疗，目的是使肿瘤缩小，为乳腺切除术的患者提供保留乳房的机会。一项1986年开始实行的随机试验表明，与术后应用其他辅助治疗相比，新辅助治疗［mitoxantrone, methotrexate, 加三苯氧胺(TAM)］组施行乳腺切除术的比例显著降低(P=0.005)。3年的随访表明，两组的局部复发、远处转移和整体生存率无显著性差异。新辅助治疗在70年代早期首次被用于肿块较大的乳腺癌，以期局部控制肿瘤，提高生存率。近年来，新辅助治疗更多的应用于早期病例。有研究表明，随着疾病逐步进展到晚期，耐药细胞系的产生明显增加，疗效降低，而微小转移灶对治疗的反应最敏感。

　　二、内分泌辅助治疗的适应证

　　内分泌治疗的迅速发展是在激素受体被发现以后，使得乳腺癌的内分泌治疗能有目的的选择，并可预测疗效。

　　乳腺癌内分泌治疗的疗效与以下因素有关：(1)患者的月经状态；(2)乳腺癌细胞是否依赖激素，即雌、孕激素受体情况；(3)全身状况(年龄、一般状况、淋巴结转移情况、肿瘤大小、生长速度、分化程度等)；(4)其他生物学标记物，如表皮生长因子受体(EGF-R)、c-erbB2、p53、ki67、Bcl-2、SPF、pS-2等。pS-2蛋白表达阳性的乳腺癌，激素治疗敏感性高；无c-erbB-2基因过度扩增的乳腺癌对治疗的敏感性增加。乳腺癌患者预后风险估计分为低危、中危、高危(表1)。目前常用的内分泌辅助治疗方案见图1，高龄患者以TAM为主，化疗可根据患者情况而定。

图1　目前常用的辅助内分泌治疗方案

表1　乳腺癌患者预后风险估计

　　三、内分泌辅助治疗的方法与药物

　　内分泌辅助治疗的基本目的是降低或消除体内雌激素水平，抑制乳腺癌细胞生长繁殖。主要有去势治疗(卵巢切除术、肾上腺切除术和垂体切除术)和药物内分泌治疗(TAM、MPA、LHRHa等)方法。

　　1.卵巢切除：卵巢切除可以通过手术或放疗获得。手术切除卵巢可迅速改变绝经前患者的内分泌状态，降低内源性雌激素水平；而放疗去势常常需要几个月的时间才能达到卵巢功能完全抑制。卵巢切除后(外科去势或放疗去势)，患者可产生一系列的并发症，如闭经、骨质疏松、血脂增高、心血管疾病发病的危险性增加。促黄体激素释放激素类似物(LHRH类似物)抑制卵巢功能与卵巢切除效果相似，减少发生并发症，且不会给患者带来心理性创伤，但是，停药后其功能仍可恢复。激素受体阳性的绝经前患者接受卵巢切除或CMF方案化疗，两组的整体生存率和无病生存率无显著差异。受体阳性的早期乳腺癌患者，无论淋巴结阳性与否，卵巢去势可以提高长期生存率。EBCTOG的随机对照研究报告表明，年龄＜50岁的绝经前早期乳腺癌患者行去势治疗，试验组与对照组的15年生存率分别为52.4%和46.1%(2P=0.001)，无病生存率分别为45.0%和39.0%(2P=0.007)，差异有显著性。另一项随机对照试验表明，乳腺切除术接受卵巢放疗去势(20 Gy，5天)加强地松龙(7.5 mg/d，持续5年)，可明显推迟复发时间(P=0.0003)，并延长生存期(P=0.005)。

　　目前卵巢切除术的使用日益减少，但对受体阳性的晚期患者，卵巢切除仍不失为一种有效的治疗方法。

　　2.TAM：TAM是一种常用的非甾体类的有效抗雌激素辅助药物。它与雌二醇竞争受体形成的TAM-受体复合物可以降低癌细胞活性作用，使肿瘤细胞停滞于G1期，减少S期细胞的比例。TAM能抑制作为细胞内增殖因子信息传导通路中重要组成部分的蛋白激酶(protein kinase C)，并通过细胞内生物代谢旁路，与ER或PR结合，达到抗肿瘤的目的。此外，TAM作用于生长因子，抑制肿瘤血管新生，诱发TGF-β，降低血清IGF水平，前者不管受体状态如何，均能抑制所有肿瘤细胞的生长，后者具有促进乳腺癌细胞增殖分裂作用。另外TAM还能促进IL-2的生成，提高自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒作用。据1992年EBCTCG的报道，TAM是绝经后乳腺癌患者全身治疗的有效辅助用药。30 000例患者应用TAM，随访10年，其无病生存率和整体生存率明显优于对照组。绝经后及受体阳性患者更为受益。

　　针对TAM最佳用药时间的问题已进行了许多对照性研究。EBCTCG分析强调，TAM至少应服用5年，用药1，2，5年，其复发危险性降低的比率分别为21%、28%和50%。Peto最近指出，5年是最合理的用药时间。

　　TAM提高无病生存率与患者的月经状态无关，即对于绝经前或绝经后的患者，都有明显疗效。在Scottish的一项研究中，747例淋巴结阴性患者随机接受辅助治疗或复发后TAM治疗，中位TAM治疗时间为5年，绝经前(241例)和绝经后(533例)者的无病生存期都明显延长(P值分别为0.018和0.003)，且对侧乳腺癌的发病率明显降低。NSABP B-14的随机双盲对照试验，其10年随访的无病生存率TAM组(69%)与对照组(57%)差异有显著性(P＜0.0001)，对侧乳腺癌的发病率降低37%。

　　目前，TAM是激素依赖性转移乳癌的一线治疗药物，也是ER(+)的原发乳腺癌辅助治疗的首选药物。

　　TAM有减少骨质疏松，降低血脂、纤维蛋白原、CRP和心血管疾病发生率等作用。其主要副作用有潮红、恶心、阴道出血和分泌物、阴唇骚痒、月经失调，偶有报道可发生眼科的并发症。TAM在抗雌激素作用的同时具有雌激素样作用，因此可促进子宫内膜增生。绝经后患者使用TAM可增加子宫内膜癌的发生率，但目前无明确证据说明TAM用药的剂量和用药时间与发病有关。

　　新型抗雌激素药物Toremifen是TAM的诱导体，有相当于TAM的临床疗效，适用于绝经后乳腺癌患者。一般用量为40 mg/d，有效率24.1%；而对TAM耐药的乳腺癌加用剂量到120 mg/d有明显疗效，有效率为11.8%。通过463例晚期乳腺癌的临床观察，总有效率与中位进展时间与TAM相似。

　　3.LHRH类似物：LHRH类似物适用于绝经前或围绝经期的晚期患者，目的与去势手术相同。是LHRH的衍生物，竞争垂体前叶的LHRH受体，减少LH和FSH的分泌，从而使雌激素水平降低。绝经前患者应用LHRHa可使雌激素水平降低到绝经后水平，而此过程是可逆的，对于骨质疏松和心血管系统的副反应比卵巢切除轻。所以LHRHa可作为绝经前或围绝经期激素依赖性患者不可逆性卵巢切除(手术或放疗)的替代疗法。

　　目前研究最多的LHRHa是goserelin。与其作用相似的药物还有leuprorelin, buserelin和triptorelin。英国、法国、意大利的一项多中心研究表明，对绝经前晚期乳腺癌患者行外科去势或LHRHa治疗，其效果两者相同。1992年，29个研究机构对228例绝经前和围绝经期的激素依赖性乳腺癌患者应用goserelin (3.6 mg，皮下，4周)，CR+PR为36.4%，NC为49.6%。无论肿瘤分化程度、大小及ER情况，均对治疗有反应。绝经前ER(+)的乳腺癌患者，术前应用LHRHa的有效率为53.8%，使手术保留乳房成为可能。其副作用是卵巢功能低下而导致的各种症状，主要是潮红和性欲减低，偶有头痛、情绪变化和阴道干燥。

　　4.孕激素类药物：MPA是黄体酮类药物，其临床有效性与TAM相似。主要通过抑制垂体前叶分泌PRL、LH、FSH影响雌激素，并可抑制ER在细胞核内的积聚发挥抗癌作用。有研究表明，IL-6是引起肿瘤进展及恶液质的重要因素，MPA可使乳腺癌患者IL-6水平降低，从而改善恶液质。另外，MPA可抑制乳腺癌细胞分泌的PTHrP(parathyroid hormonerelated protein)，这可能是其对抑制骨转移有效的原因。MPA对绝经前后患者均有效，ER/PR(+)患者效果更好。但其副作用较大，包括肥胖、浮肿、乳痛、血压升高、阴道出血及血栓性疾病等等，一般不用做乳腺癌的辅助治疗，多用于改善患者的食欲，增加体重，保护骨髓，提高化疗耐受性。对于骨转移患者，其疗效及止痛效果优于TAM，可首选使用。

　　5.芳香化酶抑制剂：芳香化酶抑制剂能抑制芳香化酶，减低血液循环中雌激素水平。有研究表明，乳腺癌组织中存在着芳香化酶的特异性高活性，使此类药物可在局部直接发挥作用。因此，有人主张用于术前辅助治疗，降低肿瘤内雌激素水平，使肿瘤缩小。AG为最早开发的芳香化酶抑制剂，主要用于已绝经的晚期乳腺癌的治疗。此药的特异性不强，并可导致肾上腺功能的全面抑制，副作用较大，如疲倦、嗜睡、眩晕、恶心、呕吐等，临床应用受到限制。目前有许多新的高效、低毒、高选择性的芳香化酶抑制剂相继问世，如fomestane、fadrozole、anastrozole、letrozole等。anastrozole与letrozole比孕激素更有效，而耐受性优于AG，1996年后已取代孕激素和AG作为二线内分泌治疗药物。

　　四、联合内分泌治疗

　　各种内分泌治疗机制不同，使激素联合应用治疗乳腺癌成为可能。但联合用药在有效率、生存率方面能否提高疗效，尚无定论。Russel报道联合内分泌治疗在缓解率、生存率方面未见提高，而不良反应却明显增加。另有研究、对照TAM和TAM加AG，同样显示联合用药并无优势。

　　LHRHa是90年代开始用于临床的新型内分泌药物。有报道联合应用TAM和goserelin可提高goserelin的活性。Jonat等对318例绝经前和围绝经期的晚期乳腺癌患者随机分为goserelin组和goserelint TAM组，结果联合用药在延迟病变进展时间上稍有优势(P=0.03)，但整体生存率无明显差异(P=0.25)。其中115例骨转移患者推迟病变进展时间和生存率有显著差异。EORTC 10 881对晚期绝经前患者进行观察，联合用药(LHRHa+TAM)比单药(LHRHa)效果好(P=0.02)。

　　五、化疗-内分泌联合治疗

　　由于乳腺癌的异质性(由激素依赖和非激素依赖性细胞组成)，联合应用化疗内分泌治疗在理论上是能够提高疗效。但应该指出的是，评价联合治疗的疗效时，应把化疗抑制卵巢功能的因素考虑进去。众所周知，应用CMF、CA或CAF方案化疗时，2/3的患者出现闭经，已有去势作用，所以更进一步的内分泌治疗效果可能不明显。有报告表明，应用CMF化疗后闭经的患者，其无病生存率和整体生存率优于未闭经者。Ludwig试验报道，绝经前淋巴结阳性患者应用CMF和CMF+p，结果疗效无差别，可能与上述原因有关。

　　化疗内分泌联合治疗作为新辅助疗法对肿瘤较大但可手术切除的患者疗效显著。术前用34～40天的新辅助治疗，EPI 100 mg/m²，CTX 600 mg/m²，iv, d1/2周1次，G-CSF 300 μg，d5～12。绝经前辅以LHRHa，绝经后辅以TAM。新辅助治疗后行区段切除取代根治术，CR或PR达75%。对于绝经后的女性乳腺癌患者，无论淋巴结有无转移，联合治疗均有良好疗效。NSABPB-20研究表明，CMF方案化疗辅以TAM治疗的无病生存率和整体生存率均优于单用TAM组。有报道指出，联合治疗的疗效是化疗依赖性的。当经典CMF辅助TAM治疗时，效果明显；而应用改良CMF(3～4周用1天的CMF)，无进一步的疗效。

　　通常，对于LN(-)、ER(+)、乳腺肿块＞2 cm的患者应用化疗；肿块1～2 cm之间的患者应用TAM加或不加化疗；对于LN(-)、ER(+)、肿块≤1 cm的患者，单用TAM或保守观察。

　　联合化疗-内分泌治疗是同时用药还是序贯用药尚有争议，有待于进一步的研究。鉴于联合治疗增加血栓性疾病的危险，目前多采用序贯疗法。

(收稿：1999-09-15)