自体骨髓移植治疗急性白血病73例疗效分析

中华血液学杂志 1998年第8期第19卷 论　著

作者：韩明哲　冯四洲　李成文　邱录贵　姜容　井丽萍　姜尔烈　张莉　万长春　严文伟

单位：300020　天津，中国医学科学院、中国协和医科大学血液学研究所、血液病医院

　　关键词： 白血病，急性；骨髓移植，自体；无病生存率

　　摘要　目的: 评价自体骨髓移植(ABMT)治疗急性白血病的疗效。方法：自1986年10月至1997年12月，用ABMT治疗急性白血病73例，中位年龄 25.5(9～48)岁。其中急性非淋巴细胞白血病（ANLL） 43例(CR₁ 35例，CR₂或早期复发 8例)，急性淋巴细胞白血病（ALL） 30例(CR₁ 25例，CR₂或早期复发 5例)。预处理方案包括环磷酰胺(CTX)120mg/kg+单次全身照射(STBI)9～10Gy或马利兰(Bu)16mg/kg或马法兰（Mel）160～180mg/m²+阿糖胞苷（Ara-C）4g/m²。结果：所有患者移植后均重建造血，中位随访时间806(32～3400)天，移植相关死亡7例(9.5%)，ANLL、ALL CR₁期移植者3年无病生存率分别为54.9%±7.7%和67.0%±10.6%，复发率39.3%±9.3%和23.7%±10.6%。结论：为降低白血病复发率和提高患者无病生存率，无骨髓供者的CR₁期急性白血病患者适合接受ABMT。

　　Outcome of autologous bone marrow transplantation in 73 patients with acute leukemia　Han Mingzhe, Feng Sizhou, Li Chengwen, et al. Institute of Hematology and Blood Diseases Hospital,CAMS and PUMC, Tianjin　300020

　　Abstract　Objective: To evaluate the clinical outcome of autologous bone marrow transplantation(ABMT) in acute leukemias.Methods: Data of 73 acute leukemia patients performed ABMT in our hospital from October 1986 to December 1997 were retrospectively analyzed. The median age was 25.5(9～48) years. Forty-three of them were ANLL ［CR₁35，CR₂ or early relapse (ER)8］，30were ALL (CR₁25，CR₂or ER5). Conditioning regimens were CTX120mg/kg+STBI 9～10Gy or Bu 16mg/kg or Mel 160～180mg/m²+Ara-C 4g/m².Results: All patients engrafted successfully. The median follow-up duration was 806(32～3400)days. The 3-year probabilities of disease-free survival (DFS) for ANLL and ALL in CR₁ were 54.9%±7.7% and 67.0%±10.6%, respectively，and the probabilities of relapse were 39.3%±9.3% and 23.7%±10.6%,respectively.Conclusion: To decrease relapse and increase DFS, patients with acute leukemia in CR₁ who have no HLA-matched related donor are recommended for ABMT.

　　Key Words　Leukemia, acute　　Bone marrow transplantation, autologous 　　Disease-free survival

　　自体骨髓移植(ABMT)不受供髓者来源及患者年龄的限制，患者移植后生活质量高，疗效与异基因骨髓移植(allo-BMT)相当，已成为治疗急性白血病的一种重要手段。我院自1986年10月至1997年12月为73例急性白血病患者进行了ABMT治疗，现将结果报告如下。

病例和方法

　　1　病例　急性白血病 73例，男45例，女28例，中位年龄25.5(9～48)岁，其中急性非淋巴细胞白血病(ANLL) 43例，急性淋巴细胞白血病(ALL) 30例，除ANLL-M₃采用全反式维甲酸40～100mg/d+小剂量高三尖杉酯碱(H)诱导缓解外，其余均用联合化疗，中位诱导缓解时间为1(1～6)个疗程。ANLL采用常规联合化疗和MA(米托蒽醌+中剂量阿糖胞苷)方案交替进行巩固治疗，MA方案至少1个疗程；ALL采用常规联合化疗、大剂量甲氨喋呤和大剂量联合化疗交替进行巩固治疗，中位巩固治疗4(2～14)个疗程。CR至ABMT中位时间180(60～455)天，移植时ANLL CR₁ 35例，CR₂或早期复发（ER）8例 (指骨髓中白血病细胞＞0.05，＜0.30);ALL CR₁ 25例，CR₂或ER 5例。

　　2　骨髓采集、处理与保存　骨髓采集与保存见文献［1，2］， 采集有核细胞中位数为 2.46 (1.2～5.5)× 10⁸/kg，回输CFU-GM中位数 6.68 (0.2～38.4)× 10⁵/kg。2例高危T-ALL采用抗CD₇单克隆抗体体外净化，4例高危ANLL采用十二烷基吗啉衍生物(IHW2)体外净化后ABMT；对9例急性白血病患者的骨髓单个核细胞(1×10⁷/ml)用白细胞介素-2(IL-2) 1000U、α-干扰素(IFN-α)100U， 37℃孵箱培养72小时激活骨髓后进行ABMT。

　　3　预处理　除4例采用国际标准方案CTX+全身骨髓照射(TBI)外，其余均改为先TBI，后CTX。其中CTX 120mg/kg 1例;单侧TBI 10Gy+CTX 120mg/kg或马法兰(Mel) 140～160mg/m²，Ara-C 4g/m²+鬼臼噻吩甙(Vm26) 0.6～1.0g 41例； STBI 9Gy，CTX 120 mg/kg，Ara-C 2～4g/m²或足叶乙甙(Vp16) 0.5～1.0g或环己亚硝脲(CCNU)100mg/m² 13例；分次TBI 10Gy，CTX 120mg/kg 3例；马利兰(Bu)16mg/kg，CTX 120mg/kg 5例；MAC方案(马法兰 160～180mg/m² ，CTX 120mg/kg，Ara-C 4g/m²) 8例；BAEC(Bu、Ara-C、Vp16、CTX) 1例，TACC(6-MT、Ara-C、CCNU、CTX) 1例，剂量同国际标准。

　　4　支持治疗与并发症防治　所有患者移植期间住无菌层流病房，常规锁骨下静脉插管给予胃肠外营养；血红蛋白(Hb)＜100g/L者输注红细胞，血小板(BPC)＜1×10⁹/L者或有活动性出血时输血小板悬液(均经15～25Gy照射)；预处理前6小时开始强迫碱化利尿，保持每日尿量＞3000ml,尿pH值6.8～7.2，直至移植后2天，预防出血性膀胱炎(未采用Mesna预防)；给予无环鸟苷预防疱疹病毒感染，氟康唑+二性霉素B预防霉菌感染;8例患者给予前列腺素(PGE1)，15例给予复方丹参注射液预防肝静脉闭塞病（VOD）。

　　5　ABMT后治疗　7例患者ABMT后接受IL-2 300万U/d×5,50万U/d×10免疫治疗，12例CR₁ ALL患者移植后接受4～8疗程维持治疗(长春新碱每周2mg×2，泼尼松30～40mg/d×14或6-巯基嘌呤50mg/d×14，甲氨喋呤每周20mg×2)，其余患者未采用特殊治疗。

　　6　ABMT后疗效评定　所有患者随访至1997年12月底，ABMT后定期进行骨髓象，染色体核型，PML-RARα、AML1-ETO癌基因检测，疗效按文献［3］标准判定，生存期统计采用Kaplan-Meier生存曲线。

结 果

　　1　造血重建　73例患者ABMT后均重建造血，移植后白细胞降至0的中位时间为6(1～12)天，持续4(1～16)天，白细胞恢复至＞1×10⁹/L中位时间为移植后21(10～57)天，中性粒细胞恢复至＞0.5×10⁹/L时间为27(12～71)天，在不输血小板，维持血小板计数＞20×10⁹/L中位时间为32.5(11～388)天。

　　2　并发症　14例发生严重感染（严重细菌性肺炎3例，败血症9例，支原体间质性肺炎1例，经红霉素治疗痊愈;1例由于胆道蛔虫导致肝脓肿、败血症而死亡)。并发出血性膀胱炎2例(其中1例迟发性出血性膀胱炎患者死亡，另1例治愈)。2例发生肝静脉闭塞病（VOD)。移植相关死亡7例(9.5%)，中位发生时间为移植后55(22～120)天，其中迟发性出血性膀胱炎1例、多脏器出血1例、肺炎1例、肝脓肿1例、VOD各1例和脑出血2例。

　　3　疗效　ABMT后复发22例，中位复发时间为移植后154.5(49～1314)天。ANLL CR₁的3年DFS 54.9%±7.7%，复发率39.3%±9.3%; CR₂或ER 8例，持续CR 4例，复发4例；ALL CR₁的3年无病生存率(DFS) 67.0%±10.6%，CR₂或ER 5例，复发4例，持续CR 20个月1例;2例骨髓经抗CD₇单克隆抗体净化后ABMT的T-ALL患者已分别持续CR 89个月和38个月;4例ANLL患者骨髓经IHW2净化后ABMT，移植相关死亡1例，复发1例，2例分别持续CR 33个月和35个月；9例以IL-2+IFN-α激活骨髓后ABMT者，复发2例，持续CR 7例。12例CR₁期移植的ALL患者接受维持化疗，复发3例，9例持续CR中位时间15(3～38)个月；8例ANLL以MAC方案预处理者，1例死于脑出血，7例中位DFS已38(1～51)个月。

讨 论

　　1　对CR₁期急性白血病患者是否首选骨髓移植治疗或联合化疗目前还有争论，最近有人随机比较990例CR₁期AML患者接受allo-BMT、ABMT和巩固化疗的疗效，结果allo-BMT、ABMT后4年DFS分别达55%±4%和48%±5%，明显优于化疗；此外，近年来已完成或接近完成的几项随机对照研究表明allo-BMT、ABMT治疗急性白血病疗效优于化疗^［4］。国际骨髓移植登记处报告1989～1995年间ANLL、ALL CR₁期ABMT 3年DFS分别为50.0%±4%和43.0%±12%，allo-BMT 3年DFS分别为59%±2%、54%±4%^［5］。本组CR₁期的 ANLL、ALL ABMT后3年DFS分别为54.9%±7.7%和67.0%±10.6%。因此，我们认为急性白血病患者获得CR后如果无骨髓供者应考虑ABMT治疗。

　　2　减少复发是提高ABMT疗效的关键　移植后白血病的复发主要来源于预处理后患者体内残存的白血病细胞和回输的骨髓中可能污染的瘤细胞。有研究^［6］认为ANLL ABMT前巩固强化治疗≥2个疗程者,移植后疗效明显优于＜2个疗程者，并认为这与减少体内肿瘤负荷有关。本组部分患者接受巩固治疗4(2～14)个疗程，所有患者移植前均接受了强烈的巩固治疗，这可能是我们的移植疗效较高的原因。我们认为患者疗效较好可能还与下列因素有关: 预处理方案均采用国际标准剂量加强预处理；部分患者采用了体外骨髓净化；部分患者移植后接受了免疫治疗；部分ALL患者接收了维持化疗。近年的研究^［7］也证实ALL ABMT后采用维持化疗，对于减少复发率有一定的作用。

　　3　积极防治移植后并发症也是提高疗效的关键环节之一。我们对于移植后严重的细菌性感染及时采用广谱抗生素，对于减少移植相关死亡起了关键性的作用。对于患者移植前后积极保肝治疗，移植后输注复方丹参注射液减少了VOD的发生。我们采用含TBI的预处理者，单次照射剂量均达9～10Gy，但注意给予肺部屏蔽，使肺部受照剂量不超过8Gy，仅1例患者发生间质性肺炎。出血性膀胱炎也是移植后常见的严重并发症之一，预处理期间我们注意强迫碱化利尿，可降低出血性膀胱炎的发生。

　　本课题受卫生部科学研究基金(94-1035)部分资助

参 考 文 献

　　1　严文伟，徐肇明，韩明哲，等.自身骨髓移植治疗急性白血病. 中华血液学杂志，1988，9，578-580.

　　2　徐国珠，姜蓉，严文伟.自体骨髓细胞的分离与保存. 中华血液学杂志，1989，10:509-511.

　　3　张之南主编. 血液病诊断及疗效标准. 第1版. 天津：天津科学技术出版社，1991. 190.

　　4　Gorin NC，Labopin M，Fouillard L，et al. Retrospective evalation of autologous bone marrow transplantation from an HLA identical related donor in acute myelocytic leukemia.A study of the European Cooperative Group for Blood and Marrow Transplantation(EBMT). BMT， 1996，18:111-117.

　　5　Rowlings PA.1996 summary slides show current use and outcome of blood and marrow transplantation. Autologous Blood and Marrow Transplant Registry-North America ABMTR Newsletter， 1996，3：6-12.

　　6　Mehta J，Powles R，Singhal S，et al. Autologous bone marrow transplantation for acute myeloid leukemia in first remission: identification of modifiable prognostic factors. BMT，1995，16：499-506．

　　7　Powles R，Mehta J，Singhal S，et al. Autologous bone marrow or peripheral blood stem cell transplantation followed by maintenance chemotherapy for adult acute lymphoblastic leukemia in first remission :50 cases from a single center. BMT， 1995，16:241-247.

(收稿：1998-02-17　　修回：1998-04-02)

(校对：徐丽娟)