去甲氧柔红霉素联合方案治疗难治性急性淋巴细胞白血病的远期疗效

中华儿科杂志 1998年第1期第36卷 论著

作者：顾龙君 赵惠君 陈静 郑伟敏

单位：200092 上海第二医科大学附属新华医院

关键词：白血病；淋巴细胞；急性；；；抗肿瘤药；多剂联用

The long-term effect of idarubicin in combined chemotherapy forrefractory childhood

　　acute lymphoblastic leukemia

　　Gu Longjun, Zhao Huijun, Chen Jing, et al

　　【摘要】 目的 探讨应用去甲氧柔红霉素(ID)为主的联合化疗方案治疗难治性儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的远期疗效及其临床应用价值。方法 初治诱导缓解方案用VILP(长春新碱、去甲氧柔红霉素、左旋门冬酰胺酶、泼尼松)。完全缓解(CR)后作巩固治疗及庇护所治疗，然后再用VILP作早期强化治疗。复发者诱导治疗用IA(去甲氧柔红霉素、阿糖胞苷)方案。

　　cR后巩固和早期强化治疗用初治者同样方案。结果 10例初治患儿9例获CR，7例复治患儿

　　5例获CR，总CR率为82%(14/17)。CR的14例中持续CR(CCR)＞3年者4例，＞2年者4例，＞1年者1例。

　　结论 用去甲氧柔红霉素为主的联合方案是治疗难治性儿童ALL有效的方法，对初治患儿作为一线药物其远期疗效会更好。

　　The long-term effect of idarubicin in combined chemotherapy for refractory

　　childhood acute lymphoblastic leukemia Gu Longjun, Zhao Huijun, chen Jing,

　　et al. Xinhua Hospital, Shanghai Second Medical University, Shanghai 200092

　　【Abstract】 Objective to explore the long-term effect and clinical value of idarubicin

　　in combined chemotherapy for refractory childhood acute lymphoblastic leukemia.Methods

　　the cases de novo were induced by VILP ［vincristine, ldarubicin (ID), L-asparaginase and

　　prednisone］ and consolidated by CAT(cyclophosphamide, Ara-C and 6-TG) after CR.

　　then it was followed by early intensified therapy with VILP (ID was administrated for twice).

　　the cases of relapse were induced by IA (ID and Ara-C). After CR, the consolidation protocal

　　was equal to that for the cases de novo. Results 9/10(90%) cases de novo and 5/7 of relapse

　　obtained CR with a total rate of 82% (14/17). Among the 14 cases in CR, 4 were in their continuous

　　complete remission (CCR) for more than 3 years, another 4 for more than 2 years and one for more

　　than 1 year.Conclusion Combined chemotherapy of dominant treatment with ID is an effective

　　method for refractory childhood acute lymphoblastic leukemia, especially for the cases de novo.

　　【Key words】 leukemia, lymphoblastic, acute antineoplastic

　　agents, combined

　　难治性白血病是当前在攻克白血病中所遇到的又一个难点和热点。尽管小儿急性淋巴细胞白血病(ALL)5年无病生存率已达到70%左右，但还有约30%的病例至今治疗仍很棘手，预后很差。这是摆在我们面前极须加强研究和解决的一个重要课题。我们以往曾报告过以去甲氧柔红霉素(idarubicin,ID)为主的联合方案治疗难治性儿童ALL，其缓解(CR)率达到

　　82%(9/11)^［1］，取得了初步可喜疗效。在此基础上我们又累积了一些病例，进一步观察其

　　cR率，并随访其远期疗效，亦获得较满意的结果，现报告如下。

对象和方法

　　一、对象

　　1993年6月～1997年5月治疗的17例难治性儿童ALL，男8例，女9例；年龄为6个月～12岁。

　　难治性ALL的诊断标准为具备下列诸项中之1项或多项：(1)高白细胞性ALL。诊断时外周血白细胞计数＞100×10⁹/L者共3例，分别为168×10⁹/L、380×10⁹/L和680×10⁹/L。后2例伴胸腔积液和(或)心包积液及重度肝脾肿大(肋缘下＞7 cm)；(2)Ph染色体，2例；(3)染色体11q23异常，

　　3例。其中1例t(4；11)、2例为t(9；11)核型异常；(4)多发性骨质破坏，脊髓浸润伴双下肢瘫痪，1例；(5)用VCDLP(长春新碱、环磷酰胺、柔红霉素、左旋门冬酰胺酶、泼尼松)强烈化疗的标准方案未能获CR者，1例；(6)高危ALL 1～3次骨髓复发者，7例。其中10例为未经治疗的初治高危ALL，7例为治疗中1次或多次复发的复治高危ALL。

　　二、治疗方法

　　用于初治患儿的诱导缓解方案为VILP：即长春新碱(VCR)每周1.4 mg/m²×4次，静脉注射；去甲氧柔红霉素(ID)每次8～12 mg/m²×3次，静脉快速滴注；左旋门冬酰胺酶(L-ASP)

　　6 000～10 000 U/m²×10次，静脉滴注；泼尼松(Pred)每天为60 mg/m²×28天。对高白细胞性ALL，开始时用VP，第5～6天用ID，3次。第8天起用L-ASP。CR后按新华-88方案^［2］，应用CAT：环磷酰胺(CTX)800 mg/m²×1次，静脉快速滴注；阿糖胞苷(Ara-C)每天100 mg/m²×10天；硫鸟嘌呤(6-TG)每天75 mg/m²×10天作巩固治疗。大剂量氨甲喋呤(HDMTX)+甲酰四氢叶酸钙(CF)者每次MTX 3 g/m²作庇护所和全身强化治疗，然后再用VILP(ID原剂量用2次)和鬼臼噻吩甙(VM-26)+Ara-C作早期强化治疗。然后进入维持治疗(按新华88方案)^［2］。7例复发患儿的复治诱导缓解方案，用IA(ID 8～12 mg/m²×3次，快速静脉滴注；Ara-C200 mg/m²×7天，每天分2次静脉滴注)，CR后巩固、庇护所治疗和早期强化治疗用初治患儿同样的方案。

　　三、统计方法

　　CR标准按全国统一标准，持续完全缓解(CCR)时间从CR时起计算至复发为止或继续CCR。

　　本组17例CCR时间随访至1997年7月，最长CCR时间为4年2个月。

结 果

　　一、完全缓解率

　　10例初治患儿9例获CR(90%)，7例复治患儿5例获CR。总CR率是82%(14/17)。

　　二、持续完全缓解情况

　　CR的14例中1年内复发者5例，故14例中＞1年的CCR率为64%。总数17例中＞1年的CCR率是53%。CCR＞1年的9例中CCR＞2年者4例，CCR＞3年(至4年)者4例，至今未发生复发。故预测CCR＞4年的概率是53%。

　　获CR的14例中CCR＞3年者4例，CCR＞2年者4例，CCR＞1年者1例。这9例患儿中8例系初治用ID的患儿，1例是复治的患儿。他们目前均处于稳定的CCR中，继续按新华-88方案进行维持治疗和定期强化治疗。另5例于CR 1年内复发。

　　三、毒副作用

　　1.强烈的骨髓抑制：17例患儿用上述2种方案治疗均产生重度的骨髓抑制。外周血白细胞计数在(0.1～1.0)×10⁹/L，平均0.53×10⁹/L；中性粒细胞在(0～0.05)×10⁹/L，平均

　　0.034×10⁹/L；血小板计数在(7～25)×10⁹/L，平均15.5×10⁹/L。白细胞计数〈3×10⁹/L和中性粒细胞〈0.5×10⁹/L的持续时间分别是12～20天(平均16天)和13～21天(平均16.5天)。

　　血小板〈80×10⁹/L的持续时间是12～18天(平均13.5天)。17例中14例发生感染，其中6例发生严重感染。该6例中1例发生严重感染、颅内出血致死。17例中均发生不同程度的出血症状，其中3例发生严重出血(大量鼻衄、便血、尿血2例，颅内出血1例)。

　　2.心肌毒性：17例中3例发生一过性心电图改变，表现为T波平坦，ST段压低。其中1例在并发感染时发生室性早搏，经营养心肌和控制感染治疗后，心电图恢复正常。3例均无明显心肌酶谱改变。

　　3.肝功能损害：17例中5例发生轻度丙氨酸转氨酶升高(82～180 u/L,1 367～3 001 mmol/L)，经护肝治疗后在2周之内康复。

　　4.消化道反应：17例均有不同程度的消化道反应，如恶心、呕吐等，经用枢复宁(Zofran)

　　后呕吐被控制，2例有轻度腹泻。

讨 论

　　ID是在柔红霉素(DNR)母体的蒽环结构中第4个碳(C)元素上去除一个—OCH基团制成。它的半衰期较DNR和阿霉素(DOX)长，它的代谢产物有强烈的细胞毒作用。ID对类脂的亲和力更强，有很高的脂溶性，能更快、更易穿透细胞膜，使白血病细胞DNA断裂的片段更小。因此它比DNR和DOX有更强的杀伤白血病细胞的作用，并不易产生获得性耐药，它与DNR和DOX无交叉耐药性^［3，4］。本组治疗结果显示ID对儿童难治性ALL的诱导缓解治疗是有明显效果的，而且远期疗效较好。因为它对细胞具有强烈的毒性作用，所以在白血病诱导治疗中能发挥强烈的杀伤作用，能更大程度地使残留白血病细胞减少到更低的限度。因此，远期疗效较好，能取得较高的长期无病生存率。

　　本组中有10例白细胞降至?.5×10⁹/L(其中2例仅0.1×10⁹/L)，血小板极度低下，因而引起了较高的感染率和出血症状。其中有1例发生与治疗相关的死亡。即使应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，其骨髓抑制也平均达16天。因此，为了保证疗效，防止治疗相关的死亡，支持治疗是非常重要的。在用ID治疗后必须积极应用G-CSF(应在化疗完成后48小时开始应用，直到白细胞计数＞3×10⁹/L)，以缩短骨髓抑制期。此外应积极地给予成分输血，尤其是输单采浓缩血小板以防严重的出血性并发症。预防性地用大剂量静脉用丙种球蛋白(每次300～500 mg/kg)，以助患儿度过致命性感染的危险期，争取获得CR和达到早期强化的目标。

　　从本研究中可明显地看出，在儿童难治性ALL的治疗中，宜将ID作为一线药物用于初治诱导缓解的治疗，采用VILP方案，并再度用它作早期强化治疗，以进一步强有力地减少患儿的残留白血病细胞，从而有效地提高长期存活率，防止获得性耐药的发生。对复发患儿或用

　　vDLP诱导失败的患儿，由于对DNR和(或)L-ASP可能已发生耐药性，因此，宜选用ID+Ara-C联合化疗方案，可能会获得较高的CR率。由于对复发的难治性ALL的疗效远不及初治患儿，因此，更应将ID方案用于初治的儿童难治性ALL，以获得与其经济代价相应的疗效。

　　另外，本组患儿获CR的14例中1年内复发者有5例(36%)，故对难治性ALL患儿若能获得

　　cR，应争取在半年至一年内作造血干细胞移植治疗，以进一步减少复发和提高疗效。

参考文献

　　1顾龙君，陈静，曹兰芳，等.用去甲氧柔红霉素联合方案治疗难治性儿童急性淋巴细胞白血病.中华血液学杂志，1995，16：368.

　　2顾龙君，姚惠玉，薛惠良，等.儿童急性淋巴细胞白血病早期连续强烈化疗 新华(XH)-88方案57例疗效分析.中华血液学杂志，1994，15：76-79.

　　3Speth PA, Minderman H, Haanen C. Idarubicin v daunorubicin: preclinical and clinical

　　pharmacokinetic studies. Semin Oncol, 1989,16(Suppl 2):2-9.

　　4Supino R, Necco A, Dasdia T, et al. Relationship between effects on nucleic acid synthesis

　　in cell cultures and cytotoxicity of 4-demethoxy derivatives of daunorubicin and adriamycin.

　　cancer Res, 1977,37:4523-4528.

　　(收稿：1997-10-08 修回：1997-10-21）