同种异基因骨髓移植治疗小儿难治性白血病
中华儿科杂志 1998年第9期第36卷 论著摘要
作者：谢晓恬 刘振荣 蒋宝麟 蔡巧玲 刘懿 付晓燕 梅竹 程娟 艾蓉 王耀平 朱亚忠
单位：200065上海铁道大学医学院附属甘泉医院小儿血液/肿瘤专科(谢晓恬,刘振荣,蒋宝麟,蔡巧玲,刘懿,付晓燕,梅竹,程娟,艾蓉)；上海第二医科大学附属新华医院(王耀平,朱亚忠)
我科应用同种异基因骨髓移植(allo-BMT)治疗1例小儿难治性白血病获得成功，现报告如下。 对象：患儿男，7岁。急性粒-单细胞白血病(M4a)复发后第2次完全缓解(CR2)，于强烈化疗2个疗程作巩固治疗之后行allo-BMT。供体为患儿胞弟，4岁，HLA-A,B,DR位点全相合，但红细胞血型(ABO，Rh，MN)不合。
方法：(1)预处理：全身放疗(TBI)：800 cGy，肺部屏蔽600 cGy。化疗：环磷酰胺60 mg*kg-1*d-1(术前2天,术前1天)；阿糖胞苷1 000 mg/m2(术前2天)；足叶乙甙600 mg/m2(术前1天)。(2)骨髓动员，采集与输注：供体皮下注射粒系集落刺激因子(G-CSF)5 μg/kg×5天作干细胞动员。第5天在全麻下，于两侧髂嵴抽取骨髓液350 ml，应用6%羟乙基淀粉沉淀红细胞后作快速静脉输注，实际输入骨髓液含有核细胞1.5×108/kg(受体)，CD+34细胞3.45×106/kg。术后1天起应用G-CSF 10 μg*kg-1*d-1，供体术后恢复良好。(3)主要副反应防治：①出血性膀胱炎：放化疗时足量补液(每天3 000 ml/m2)，5%碳酸氢钠碱化尿液及美斯纳(400 mg/m2，q3h，每日5次)。②间质性肺炎(IP)：TBI照射(分4次)及肺部屏蔽；术前8天起应用丙环鸟苷(5 mg/kg，q12h×8天)预防CMV感染；定时口服复方磺胺甲基异唑片预防卡氏肺囊虫感染等。③肝静脉栓塞症(VOD)：动态观察肝功能，前列腺素E备用。④感染：患儿置无菌层流病房，给无菌饮食；静注免疫球蛋白：200～400 mg/kg，每周1次；口服抗生素作肠道消毒等。⑤移植物抗宿主病(GVHD)：环胞菌素A(CSA)：6 mg/kg(静滴)×7天，4 mg/kg(静滴)×3天，3 mg/kg(长期口服)。甲氨喋呤(MTX)：12 mg/m2(术后2、5、8天静注)。抗胸腺细胞球蛋白(ATG)备用。
结果：(1)血象变化：BMT后骨髓严重抑制期为14天，外周白细胞降至0，血红蛋白＜60 g/L，血小板＜10×109/L。术后16天时白细胞开始回升，术后38天血象恢复正常。术后40天骨髓涂片检查：增生活跃，粒/红比例正常，巨核细胞易见，未见原粒细胞、原单核细胞和幼单［核］细胞等异常细胞。术后80天全身情况良好，康复出院。(2)并发症：①感染：患儿BMT前龋齿严重，BMT前虽已拔尽龋齿，但BMT后仍出现齿龈感染，继发革兰阴性杆菌败血症(大肠埃希菌)，采用亚胺培南乙米配能(泰能)等抗感染，5天后体温正常，感染控制。②GVHD：术后35天起，见散在充血性皮疹(面积＜25%)，无水泻和肝脏损伤。属Ⅰ度急性GVHD。持续应用CSA后GVHD未见进展。③其它：BMT后短期内腹泻，致肛周溃疡，疼痛剧烈，每天定时和便后高锰酸钾(1∶5 000)坐浴及局部抗生素应用后4天得以控制。未发生出血性膀胱炎，及其它重要脏器损害。(3)移植成功证据：①参考证据：BMT后血象恢复曲线符合allo-BMT后的一般规律。②间接证据：Ⅰ度急性GVHD。③直接证据：BMT后50天，患儿原来红细胞ABO血型(O型)转变为供体血型(A型)，其它血型(Rh，MN)也出现相应改变。
讨论：因准备工作充分，各项措施合理，故本例BMT得以成功，其经验如下：(1)供体选择合理：患儿胞弟，HLA-A、B、DR位点全相合。由于年龄幼小，静脉条件欠佳，血容量有限，为防止外周血干细胞采集时发生意外，故仍采用BMT较为可靠。经文献检索本例BMT供体年龄为国内最小，因采髓术中操作和麻醉谨慎，支持治疗得当，故术中未见意外，术后恢复良好，可为今后开展BMT时采用小年龄供体提供参考经验。(2)原发病治疗积极：重获完全缓解(CR)后及时进行强烈有效的巩固化疗以提高CR质量，可提高患儿对BMT的耐受性和BMT疗效。(3)副反应防治有效：无菌护理质量高，未发生外源性及内源性感染，肛周溃疡得以及时控制。采用积极预防措施后，未发生致命性IP，VOD和重度GVHD［1，2］。(4)经采用G -CSF动员，使骨髓采集质量较高，一般文献报道，allo-BMT时有核细胞需＞3×108/L［2］，而本例有核细胞输入仅1.5×108/L，仍移植成功，与G -CSF动员后骨髓中CD+34细胞比例较高有关。本例实际输入CD+34细胞达3.45×106/L，明显高于文献要求的＞0.5×106/L。(5)GVHD控制理想：虽然重度GVHD(Ⅱ～Ⅳ度)是BMT失败的主要原因之一，但是伴随GVHD的移植物抗白血病(GVL)作用却是保证移植疗效的重要因素［3］。本例BMT时合理应用免疫抑制剂(CSA，MTX)，剂量选择得当，既防重度GVHD的发生，又保留轻度GVHD(Ⅰ度)以诱导GVL效应，从而保证了BMT根治白血病的疗效［3，4］。
参考文献
1 Wolin MJ, Gale RP. Therapy of acute myelogenous leukemia: understanding the question, understanding the answer. Lcukcmia Research, 1997, 1:3-13
2 陆道培.同种异体骨髓移植.见：陆道培，主编.白血病治疗学.第一版.北京：科学技术出版社，1992. 321-351.
3 Horowitz MM, Gale RP, Sondel PM, et al. Graft-versus-leukemia reaction after bone marrow transplantation. Blood, 1990, 75:555-562.
4 Storb R, Deeg HJ, Pepe M, et al. Methotrexate and cyclosporin versus cyclosporin alone for prophylaxis of graft-versus-host disease in patients given HLA-identical marrow grafts for leukemia: long-term follow-up of a controlled trial. Blood, 1989, 73:1729-1734.
(收稿：1998-01-22 修回：1998-03-31)
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