多中心协作方案序贯治疗儿童高危型急性淋巴细胞白血病和晚期淋巴瘤

中华儿科杂志 1999年第3期第0卷 论　著

作者：谢晓恬　刘振荣　石苇　张虹　刘兴元　王耀平

单位：200065 上海铁道大学医学院附属甘泉医院小儿血液肿瘤专科(谢晓恬、刘振荣、石苇、张虹、刘兴元)；上海市儿科医学研究所(王耀平)

关键词：白血病；淋巴细胞；急性；淋巴瘤；非霍奇金氏；阿糖胞苷；抗肿瘤药；多剂联用

　　【摘要】　目的　探讨应用多中心协作方案(MCP)方案治疗儿童高危型急性淋巴细胞白血病(HR-ALL)和晚期非霍奇金淋巴瘤(NHL)的远期疗效。方法　患儿27例。其中15例HR-ALL和5例Ⅳ期NHL采用MCP-841方案；7例Ⅲ期NHL采用MCP-842方案。结果　初治完全缓解(CR)率为100%。HR-ALL和Ⅳ期NHL的持续完全缓解(CCR)率为85%，7例NHL均获得CCR，CCR时间中位数分别为40个月和37个月；未并发中枢神经系统白血病(CNSL)和化疗相关死亡。按Kaplan-Meier法预测6年CCR率可达88%。测定血和脑脊液阿糖胞苷(Ara-C)浓度，应用大剂量Ara-C时血浓度可提高35倍，脑脊液浓度可达40%。结论　MCP化疗方案可以作为儿童HR-ALL和晚期NHL的长期治疗方案。

　　Long-term effects of multicenter protocols on high-risk acute lymphoblastic leukemia and late stage non-Hogdkin′s lymphoma in childhood　XIE Xiaotian, LIU Zhenrong, SHI Wei, et al. Department of Pediatric Hematology Oncology, Ganquan Hospital, Medical College of Shanghai Railway University, Shanghai 200065

　　【Abstract】　Objective　To evaluate the long-term effects of multicenter protocols (MCP) on high-risk acute lymphoblastic leukemia (HR-ALL) and late stage non-Hogdkin′s lymphoma (NHL) in childhood.Methods Twenty-seven patients with ALL were studied. Fifteen children with HR-ALL and 5 children with stage Ⅳ NHL were treated with MCP-841, and 7 children with stage Ⅲ NHL were treated with MCP-842.Results　The rate of complete remission (CR) was 100%. The rate of continuous complete remission (CCR) in children with HR-ALL and stage Ⅳ NHL was 85%. Seven cases of stage Ⅲ NHL were all in the state of CCR. The median of duration for CCR were 40 months and 37 months, respectively. The expected CCR rate over 6 years in 27 patients would be 88% according to Kaplan-Meier′s methods. There was none complicated with central nervous system leukemia (CNSL) or died of intensive chemotherapy.Conclusion　The MCP was very effective on the treatment of children with HR-ALL and late stage NHL.

　　【Key words】　Leukemia, lymphocytic, acute　　Lymphoma, non-Hodgkin′s　　Cytarabine　　Antineoplastic agents, combined

　　近年来，经采用有效的长期序贯化疗，已使儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)的长期无病生存率(LTDFS)有了显著的提高^［1］。但对于儿童高危型ALL(HR-ALL)和晚期NHL的长期化疗方案仍有待于不断探索和改进。我们采用美国国立癌症研究所(NCI)于本世纪90年代推荐的“多中心协作方案”(multicenter protocols, MCP)治疗儿童HR-ALL与晚期NHL^［2］，报告如下。

　　对象和方法

　　一、对象

　　患儿27例，男20例，女7例；年龄1～16岁。其中15例HR-ALL，12例晚期NHL(Ⅲ期7例，Ⅳ期5例；T细胞型7例，B细胞型5例)，均为初发病例。诊断和疗效评价均参照国内白血病和实体肿瘤诊断，分型和疗效评价标准^［3，4］。

　　二、化疗方案

　　1.ALL和Ⅳ期NHL采用MCP-841方案：(1)诱导Ⅰ(Ⅰ1)：经典PVDL方案：即泼尼松(Pred)40 mg/(m²*d)，用28天(d1～d28)；长春新碱(VCR)1.4 mg/m²，用4～5次(每周1次)；柔红霉素(DNR)45 mg/(m²*d)，用3次(d8,d15,d29);左旋门冬酰胺酶(L-ASP),第1天起6 000 U/m²，用10次，隔日1次；(2)诱导Ⅱ(Ⅰ2)：环磷酰胺(CTX)800 mg/m²，用1天(d1)，大剂量阿糖胞苷(HD-Ara-C)，每次2.0 g/m²，每12小时1次，用4次(d1～d2)；6巯基嘌呤(6MP)75 mg/(m²*d)，用7天(d1～d7)，连续3疗程，作为完全缓解(CR)后的早期强化和中枢神经系统白血病(CNSL)预防；(3)巩固治疗(C)：COAT方案：CTX为750 mg/(m²*d)，用1天(d1)；VCR为1.4 mg/(m²*d)，用1天(d1)；Ara-C为150 mg/(m²*d)，用5天(d1～d5)；6MP为75 mg/(m²*d)，用7天(d1～d7)，连续2疗程；(4)大剂量氨甲喋呤(HD-MTX)，每次3 g/m²，联合6MP 75 mg/(m²*d)，用7天(d1～d7)。早期治疗顺序：诱导Ⅰ为1疗程，诱导Ⅱ为3疗程，诱导Ⅰ为1疗程，巩固2疗程；早期强化(PVDL方案)为1疗程，HD-MTX为1疗程；(5)维持治疗(M)：6 MP,氨甲喋呤(MTX)方案和Pred，VCR方案交替治疗；(6)定期强化治疗：维持治疗阶段每3个月1次，方案选择顺序为PVDL，COAT，PVDL，足叶乙甙(VP16)+Ara-C等。每次强化治疗结束，应用HD-MTX 1疗程(当HD-MTX累计达5～7次后，定期强化后就不再应用HD-MTX)；(7)三联鞘注(Ara-C，MTX，DX)预防CNSL：早期诱导(Ⅰ1)阶段4次，以后每月1次，维持治疗时每3个月1次。总疗程3～5年。

　　2.Ⅲ期NHL用MCP-842方案：(1)诱导及巩固治疗：A方案：CTX 800 mg/(m²*d)，用1天(d1)，200 mg/(m²*d)，用3天(d2～d4)；阿霉素(ADR)30 mg/(m²*d)，用2天(d1～d2)；中剂量Ara-C(MD-Ara-C)0.5 g/m²，用1次(d1)；VCR 1.4 mg/(m²*d)，用2次(d1,d8)。B方案：异环磷酰胺(IFO)1 200 mg/(m²*d)，用5天(d1～d5)；VP16 100 mg/(m²*d)，用3天(d1～d3)；MTX 15 mg/(m²*d)，用3天(d1～d3)；VCR 1.4 mg/(m²*d)，用2次(d1,d8)。方案顺序：A，B，A，B共4个疗程；(2)维持治疗：应用经典CHOP方案(CTX，ADR，VCR，Pred)和COMP方案(CTX，VCR，MD-MTX，Pred)交替；(3)定期强化治疗：维持治疗期间每3个月交替使用A或B方案1次；(4)预防CNSL：每次应用A或B方案时作三联鞘注1次，总疗程3年。

　　三、副反应的防治

　　按我科强化疗后并发症综合防治常规进行防治^［5］。

　　1.化疗前的准备：清除残余感染灶，重要脏器功能正常，血像基本正常(初发者除外)。

　　2.化疗辅助措施：碱化尿液，足量水化，保护和检测肝肾与心脏功能，环境防护等。

　　3.骨髓严重抑制期(外周血WBC＜1.0×10⁹/L)的特殊防护：(1)大剂量免疫球蛋白(HDIG)200 mg/kg，用1次；(2)短程轮替口服肠道抗生素；(3)酌情使用粒系集落刺激因子(G-CSF)2～5 μg/(kg*d)，用2～4天；(4)外周血小板＜20×10⁹/L伴明显出血倾向时，及时输注单采血小板1个单位(含血小板2×10¹¹/单位)；(5)早期联合应用广谱强效抗生素控制感染，注意其他病原体(霉菌、病毒、卡氏肺囊虫等)的感染。

　　四、血和脑脊液阿糖胞苷浓度的测定

　　采用高效液相色谱法，分别于静滴HD-AraC时0、15、30、60、120分钟，和静滴结束后5、10、20、60、120分钟取静脉血1 ml，立即加入65%三氯乙酸(蛋白沉淀剂)0.15 ml。对照Ara-C和阿糖尿苷(Ara-U)标准品(Sigma公司提供)，动态测定Ara-C和Ara-U血浓度。并于应用常规剂量Ara-C时，采用同样方法测定血浓度作为对照。于HD-Ara-C静滴60分钟(Ara-C血浓度高峰)时，采集脑脊液1 ml，测定脑脊液药物浓度。

　　结　果

　　一、疗效

　　27例患儿初治诱导均获得完全缓解(CR)，初治CR率达100%。目前，15例HR-ALL和5例Ⅳ期NHL中有17例仍CR，平均CR期35个月(中位时间40个月)。其中5例已停药随访，余者均在继续化疗中。有3例HR-ALL复发。故上述15例HR-ALL和5例Ⅳ期NHL的持续CR(CCR)率为85%。7例Ⅲ期NHL现仍持续CR，平均CR期32个月(中位时间37个月)。其中4例已停药随访，3例仍在继续化疗中。至目前为止尚无一例发生CNSL和睾丸白血病。

　　目前24例仍在继续CR者中，CR期4～6年5例，3～4年8例，2～3年2例，1～2年7例，＜1年2例。按Kaplan-Meier函数分析法，预计6年CCR率将达88%。

　　二、副反应

　　强烈化疗后均有明显骨髓抑制情况，经采用上述综合防治措施后感染率为24%(按化疗例次计算)，均得以及时控制，无一例发生感染死亡。本组病例于强化疗后，共48例次于骨髓严重抑制期(外周WBC＜1.0×10⁹/L)，应用上述剂量G-CSF 2～4天，可见骨髓抑制期明显缩短。18例次于外周血小板＜20×10⁹/L，伴明显出血倾向时，输注单采血小板1个单位后未并发严重出血。部分病例出现化疗所致药物性肝炎，因及时发现并应用保肝药物于2周内控制。5例次出现不同程度DNR或ADR所致心脏毒性损害，经积极处理后得以控制，改用吡喃阿霉素(THP)后，未再出现进一步心脏损害。1例出现L-ASP后一过性糖尿病，并发酮症酸中毒，经早期发现和积极妥善处理后痊愈，改用另1剂型L-ASP后无异常反应。

　　三、血及脑脊液中Ara-C、Ara-U浓度的测定

　　共测定6例，结果显示，HD-AraC时Ara-C和Ara-U血药浓度高峰分别为注射后60和120分钟。此时血浓度比常规剂量用药分别提高35和20倍左右，且血药浓度维持时间较长(表1)。HD-Ara-C静滴60分钟(血浓度高峰)时，脑脊液中药物浓度约为血浓度的40%和50%(Ara-C为3.20 μg/ml,Ara-U为8.48 μg/ml)。

　　表1　大剂量与常规剂量Ara-C用药后不同时间

　　(min)Ara-C和Ara-U的血药浓度(μg/ml)

　　讨　论

　　近年来的临床资料已经证实，经采用有效的长期联合化疗方案，可使相当部分儿童ALL和NHL获得长期CCR，乃至临床治愈。但目前国内儿童HR-ALL，尤其是晚期(Ⅲ期和Ⅳ期)NHL的CCR率尚欠满意，因此所应用的长期序贯化疗方案仍在不断地研究和探索之中。我们采用MCP系统化疗方案治疗儿童HR-ALL和晚期NHL的结果显示：(1)初治CR率高达100%；(2)CCR率高，HR-ALL和Ⅳ期NHL的CCR率达85%，7例Ⅲ期NHL均持续CR。按Kaplan-Meier函数分析法预测6年CCR率可达88%；(3)至目前为止尚无一例发生CNSL和睾丸白血病。总结原因和经验如下。

　　一、采用早期连续强烈化疗

　　早期治疗连续使用9个疗程的强烈化疗，以最大限度杀灭体内肿瘤细胞，争取1个疗程即获CR，并及时巩固疗效。

　　二、坚持长期序贯治疗

　　进一步减轻体内肿瘤负荷，减少耐药性的产生，争取长期CR。

　　三、注重改进晚期NHL的治疗策略

　　避免采用较为单一的化疗方案(CHOP，COMP)。Ⅳ期NHL按ALL进行治疗。Ⅲ期NHL加入IFO、MD-Ara-C、VP16等，并增加药物剂量，使化疗强度明显提高。尤其是为达到根治疾病的最终目的，使化疗方案更有计划性和合理性。

　　四、及时有效地进行CNSL的预防

　　早期应用HD-Ara-C,CR后2年内多次使用HD-MTX，以及合理应用三联鞘注等，均有助于预防CNSL和其它髓外浸润。

　　五、应用HD-Ara-C治疗HR-ALL和Ⅳ期NHL是MCP-841方案的主要特征

　　HD-Ara-C可显著提高药物血浓度，有助于克服细胞膜运转的速率限制，明显提高肿瘤细胞内药物浓度，以增加其抗肿瘤效应。而HD-Ara-C代谢产生的高浓度Ara-U，能使肿瘤细胞停止于S期，有利于充分发挥化疗药物的作用。此外，因HD-Ara-C可顺利通过血脑屏障，使脑脊液中达较高有效药物浓度。本研究经测定血和脑脊液中Ara-C和Ara-U浓度的初步结果，也支持上述理论^［6］。因此，于CR后立即应用HD-Ara-C，既能进一步杀灭CR后体内残存的肿瘤细胞，提高CR质量，又能有效地预防CNSL。目前国外也已有此类报道^［7］。

　　六、预防和治疗并发症

　　在强烈化疗后的骨髓严重抑制期，易并发严重感染和出血，甚至导致化疗相关死亡，这是目前儿童肿瘤临床研究重点之一。我们采用有效的强烈化疗后并发症的综合防治措施，明显降低了化疗副反应，保证了系统化疗的及时进行，并有效避免强烈化疗的相关死亡。事实上，在严重骨髓抑制期，有选择的，在严格掌握指征的情况下，酌情应用HDIG，短程G-CSF和输注血小板悬液，能有效降低严重感染和出血的发生率及其严重程度，避免化疗相关死亡。此外，与控制严重并发症的昂贵费用相比，在经济上也是合理的。

　　本结果显示，MCP确为儿童HR-ALL和晚期NHL的有效治疗方案，能较大程度地提高其CCR率，建议推广使用，以尽快提高我国儿童白血病和肿瘤的治疗水平。

　　参考文献

　　1　Heolzer D. Treatment of acute lymphoblastic leukemia. Semin Oncol, 1994, 31:1-38.

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(收稿：1998-07-01　　修回：1998-10-08)