晚期卵巢癌综合治疗的新进展

肿瘤 2000年第4期第20卷 综　　述

作者：黄啸　蔡树模

单位：黄啸　蔡树模（上海医科大学肿瘤医院妇科 上海 200032）

关键词：卵巢肿瘤/治疗

　　中图分类号：R737.31文献标识码：A文章编号：1000-7431(2000)04-0298-06

　　卵巢恶性肿瘤的发病率有不断上升趋势。其早期诊断率低，确诊时有60 %～70 %患者已属晚期。近10年来治疗方法虽有不断改进，但远期疗效提高不多，五年生存率仅25 %左右。故晚期卵巢癌(AOC)的治疗是目前妇科肿瘤研究的重点。现就近年来国内外的治疗进展作一综述。

　　一、手术治疗

　　晚期卵巢癌的治疗，手术仍具关键性作用。对晚期卵巢癌进行初次、二次细胞减灭术，对某些病例实施包括腹主动脉旁淋巴结清扫术、盆腹腔脏器切除在内的根治性手术，争取切净肿瘤或使残留病灶≤1 cm，甚至≤0.5 cm。

　　1.细胞减灭术(Cytoreductive Surgery)

　　首次细胞减灭术的价值也已成为共识。这要求术者尽力彻底切除卵巢癌的原发灶和所有转移灶，并要求肿瘤细胞减灭术向更广、更彻底的层次发展。只要病情许可，应更广、更彻底地切除原发灶和转移灶，使最大残存肿瘤灶小于0.5 cm，即肿瘤大块切除(debulking surgery)或细胞减灭术(cytoreductive surgery)。以Michel对152例AOC行减灭术的资料多因素分析后发现，残癌大小和生存率明显相关；2年生存率无残癌组为80 %，小于 2 cm组为49 %，大于2 cm组为22 %。目前大多数作者均主张满意的减瘤术辅以化疗可提高生存率。

　　成功的减积术可使病灶对化疗更敏感、更有效。GOG证实对次满意的减积术患者在短时间的化疗后，再行第二次细胞减灭术将改善生存率；而对于一线铂类化疗后无效的患者及缺乏有效的二线药物情况下，行第二次减灭术将产生过多的并发症而毫无益处。

　　2.腹盆腔脏器切除

　　晚期卵巢癌为达到根治目的，有时还需切除肠曲，结肠造瘘，切除胆囊、输尿管或脾脏等，使肿瘤体积减少，残癌尽量控制在1～2 cm甚至0.5 cm以下。

　　为了晚期卵巢癌手术的彻底性，包括肠切除术在内的多脏器切除术是否对生存率有影响?为此，Scarabelli^［2］对66例初治Ⅲc-Ⅳ期卵巢癌(每例直肠乙状结肠均有肉眼可见的病灶)进行直肠乙状结肠切除术使残癌小于2 cm，术后予以6个疗程铂类为主的化疗。多因素分析，残癌和肠壁肿瘤浸润深度和总的生存期、无复发期相关。残癌是最具复发、死亡预后价值的因素。24例无肉眼可见肿瘤的2年生存率为100 %，28例残癌小于1 cm为77.3 %。14例残癌大于1 cm，术后2年无一存活。作者认为对巨块型卵巢癌行包括直肠乙状结肠切除在内的手术，有助于使残存肿瘤减至最小，而达到减瘤的目的。至于盆腔脏器清除的范围，应结合全身情况、权衡利弊，以不危及生命、保证生存质量为前提。

　　3.二探术(SLL second-look laparotomy)

　　SLL 对完成初次手术、临床阴性者是一种最准确评价疾病程度的方法。同时前瞻性随机试验认为SLL也是一种有价值的早期评价治疗新疗法的方法。Lund根据109例Ⅱb-Ⅳ卵巢癌SLL手术结果，按照独立预后因子(第二次手术残余的肿块大小、治疗前组织学分化等级、治疗前身体状况评分)将病例分高危、低危组。多元分析表明3年生存率：高危组为15 %、低危组为87 %。故认为SLL能提供预后的信息以及做适量处理，是否有利于生存仍然不清楚。Friedman^［3］对78例已行满意细胞减灭术和化疗的晚期卵巢癌二次探查，所有病例临床缓解，且CA125值正常。结果除了初次手术肿瘤大小(P=0.0130)外，SLL的实施(P=0.0130)也是影响生存率的有关因素。

　　然而对SLL的临床价值也有不同意见。因为即使SLL阴性术后仍有很高的复发率。Carmichael研究342例经初次减瘤术和化疗患者。对197例临床阴性中的173例行SLL。53例病理阴性中有30例在2年内复发。Tuxen^［4］回顾性分析308例行SLL患者后认为SLL对常规卵巢癌的治疗作用微乎其微，特别是缺乏有效的二线治疗的情况下。目前仍没有前瞻性试验证实其对生存率有利。

　　SLL并非是所有卵巢癌的标准手术，二探术中只有发现临床阴性，病理阳性或微小病灶者通过适当治疗，才有意义。因此，应严格掌握指征，SLL的实施与否须权衡病人的具体情况、手术的并发症等因素而定。

　　4.腹主动脉旁淋巴结清扫术(RPLND retroperitoneal lymph node dissection)

　　由于卵巢癌易于腹腔内播散和腹膜后、盆腔淋巴结转移，而一般认为化疗对腹膜后淋巴结转移效果较差。因此，有选择地实施RPLND是有必要的。Tsumura报道137例卵巢癌行全面的腹膜后淋巴结清扫术后，盆腔(PLN)及腹主动脉旁淋巴结(PAN)转移率为21.9 %(30/137)，其中PLN(+)，PAN(-)有13例，PLC(-)且PAN(+)有6例，二者均阳性有11例。PAN是最容易转移的部位(17/137)。PAN转移不仅可通过直接转移，也可由PLN转移。系统的RPLND是了解淋巴结转移情况的必需手段^［5］。

　　淋巴结切除术在卵巢癌中的作用曾深受怀疑。米兰国立肿瘤中心为此进行了341例淋巴结清扫术。初次手术即行淋巴结清扫术的253例中，将淋巴结播散和分期、分级、组织类型一起评价后认为淋巴结转移与预后明显负相关。作者认为有必要实施根治性淋巴结清扫术。因为其不仅是作为分期的手段(由于淋巴管造影术的灵敏度低)，而且对某些病例是一种治疗方法。

　　Takahashi进一步发现腹膜后淋巴结转移和淋巴结切除术对3年生存率无明显改善。腹主动脉淋巴结和盆腔淋巴结切除术并非Ⅲ期卵巢癌的重要治疗手段。但是腹膜后淋巴结转移是最重要的预后因子之一。

　　关于腹主动脉旁淋巴结清扫的时机，近年来有新的观点。由于AOC初次手术中病灶较为广泛，同时进行腹膜后淋巴结清扫术延长了手术时间，而且增加了肿瘤污染腹膜后间隙的机会。因此，目前许多作者主张对晚期病例初次手术不宜进行淋巴结清扫术。而二探术阴性或基本切净者同期行淋巴结切除可能对生存率有意义。

　　药物治疗

　　在晚期卵巢癌治疗中化疗显得更为重要，而且病期越晚、肿瘤越大就越容易耐药。因此，新抗癌药的不断开发应用，是提高晚期卵巢癌疗效的主要途径之一。80年代以来，顺铂的联合化疗已成为初治AOC术后首选标准治疗。为减少毒副作用、提高疗效，继以出现了CP方案代替传统的CAP方案。在经济条件允许的情况下，也可选用TP方案(TAXOL、DDP)。若初次化疗方案无效，应立即改用二线药物。

　　(一)新抗癌药的临床应用

　　顺铂耐药后有些药物虽有一定的疗效，如：HMM、VP16、IFO、NVB等。但单药的有效率均不高。近年来已在临床应用对卵巢癌有效的药物有以下几种。

　　1.铂类为主的联合化疗

　　CP或CAP联合化疗仍是最经典的卵巢癌一线方案。初治晚期卵巢癌总反应率为47 %～52 %。意大利的前瞻性随机性试验对101例Ⅲ、Ⅳ期卵巢癌分二组；传统三周组(CTWS)(DDP 100 mg/m²每三周一次，共6次)及每周治疗组(AWS)(DDP 100 mg/m² 每周一次，三次后隔5周后重复一次)。AWS组CR为22 %。有效率为55 %，5年生存率是30 %分别较CTWS组的14 %、48 %、12 %为高^［6］。

　　将DDP的剂量提高或周期缩短，所带来的负面效应便是毒性作用的增加，不能常规应用。因此，临床正在研究的对卵巢癌有效，且毒性较顺铂低的铂类衍生药物有乐铂(Lobaplatin)、草酸铂(oxaliplatin)、Nedaplatin(254 s)。尚在研究的有enloplatin、ormaplatin(tetraplatin)、DWA2114R、CI-973［NK-121］、JM-216、LNDDP等。

　　Gietema进行的Ⅰ期临床研究认为，乐铂可用于持续72 h注射(45 mg/m²/72 h)或根据肌酐清除率调节剂量(30 mg^．m^-2至70 mg^．m^-2)连续5天用药。其剂量限制性毒性是血小板减少。Gietema^［7］进一步对22例难治及复发性卵巢癌的Ⅱ期临床结果发现，完全缓解4例，部分缓解1例，总有效率为24 %。反应率主要见于初次治疗后缓解期大于6 月的复发者。平均缓解期为治疗后8月。

　　此外，药代动力学显示草酸铂与卡铂比较有其优越性，草酸铂有较高的血浆蛋白结合力及血浆清除率。Soulie将草酸铂和DDP联合治疗耐药卵巢癌可获得40 %有效率，其中12例DDP敏感者有7例反应，13例DDP耐药者3例反应。也有作者采用草酸铂合并TAXOL方案，有效率达48 %(CR 1例，PR 14例)。其中18例DDP敏感者中6例有效，13例DDP耐药患者中9例反应，总生存期为25.2月^［8］。

　　研究证明更为新颖的铂类制剂如：254S也有较强的抗癌作用，并推荐此药作为晚期妇科癌肿化疗药物之一。

　　2.紫杉醇

　　TAXOL是卵巢癌最有效的药物之一，特别对晚期病例疗效较好。目前国内外学者正进行以紫衫醇为主的联合化疗用于初治或复治的卵巢上皮癌，以及对紫杉醇的剂量强度、合理用药时间等进行研究。初治晚期病例的化疗方案：

　　(1)TAXOL+DDP：Ⅲ期随机试验对386例Ⅲ、Ⅳ期次满意手术者比较TAXOL+DDP(TP)/DDP+CTX(CP)一线方案后认为前者有利于提高无疾病进展期(PFS)和总的生存期(OS)。欧洲6国前瞻性研究表明，TP方案可提高1.283年的期望寿命，是AOC最具价格效果关系的一线治疗^［9］。

　　(2)TAXOL+CBP：欧洲-加拿大临床试验证实DDP合并TAXOL优越性，进一步提高治疗指数的尝试是将DDP改为CBP。对初治晚期患者进行剂量递增试验提示CBP、TAXOL的最大耐受剂量分别是300 mg/m²(或AUC=8)、225 mg/m²。至少有7个Ⅰ/Ⅱ期试验将评估此组合，已开始了5个随机Ⅲ试验(CBP+TAXOL 3H)，其中2个研究已完成了初步数据。此试验最后的长期随访分析仍在观察^［10］。现在的结果认为CBP(AUC 5-6)+TAXOL 175 mg/m² 3H是AOC一线治疗中新的典型治疗选择。TAXOL合并CBP是当前治疗卵巢癌首选的方案。

　　(3)其他与TAXOL+DDP(TP)联合化疗：有报道认为采用CTX或EADM^［11］合并TP的化疗方案，有较好的疗效。但Hill M认为联合应用毒性明显增加，此方案仅对特定的病例有益。

　　对DDP耐药的晚期卵巢癌，文献报道有较多的方案可供选择：

　　(1)TAXOL+CBP：法国的多中心研究表明两药联合对于DDP化疗耐药者有效率可达42 %～43 %^［12］。

　　(2)TAXOL+IFO：Ⅰ期临床研究^［13］证实一线化疗无效者，TAXOL 175 mg/m²+IFO 1500 mg/m²是可行并具有活性的较佳方案。Dimopoulos MA的35例DDP治疗后复发(12例耐药，23例敏感)总反应率为43 %(耐药组为17 %，敏感组为57 %)。Miglietta L的31例复发、耐药者总反应率为30 %(21例耐药中PR4例。9例中CR2例，PR3例)。

　　(3)TAXOL+EADM：Giorgio^［14］随机比较了TAXOL单药(175 mg/m²)、TAXOL(150 mg/m²)联合EADM(120 mg/m²)方案后认为联合用药的有效率为34.2 %明显高于单药的17.1 %，但二年生存率相似。骨髓抑制联合组较重，而神经毒性单药组较为多见。

　　紫杉特尔(Taxotere)是Paclitaxel的同类药物，其作用机理与Paclitaxel相同，Ⅱ期临床研究发现对顺铂耐药的卵巢癌有效，Taxotere的疗效相当于或优于Paclitaxel。主要毒副作用为骨髓抑制，尚待进一步研究做出评价。

　　3.拓扑异构酶抑制剂

　　喜树碱类与抑制拓扑异构酶有关，能使DNA单链断裂。据报道对卵巢癌有效的衍生物有拓扑特肯(Topotecan)，依莲洛特肯(Irinotecan CPT-11)。

　　(1)Topotecan：是一种水溶性半合成喜树碱类衍生物，Ⅰ期试验确定每天1.5 mg/m²，d_l～5,q21d为最大耐受剂量^［15］。Ⅱ期临床针对耐铂类患者反应率为13%～15 %，无疾病进展患者为37～81 %。Ⅲ期试验对226例DDP化疗后患者，将Topotecan与Taxol相比后发现：前者反应率高(23 %，14 %)，无疾病进展期长(23 周，14 周)，缓解期长(32 周，20 周)，毒性可耐受。证实Topotecan是一种有价值的新的二线或挽救治疗药物，对原先化疗耐药或复发者有效，甚至包括那些用过DDP为主化疗或TAOXL者。Topotecan 的毒副反应主要为骨髓抑制，其中粒细胞减少最为显著，但为可逆性，无蓄积作用，其他常见副反应有脱发，恶心呕吐等。也有研究Topotecan与DDP或TAXOL联合应用，初步结果可提高疗效。

　　(2)Irinotecan(CPT-11)：也是广谱抗癌活性喜树碱的衍生物，据Sugiyama 报道对卵巢癌的有效率为23.6 %，合并DDP治疗复发卵巢癌的有效率为54.5 %。据另一报道CPT-11合并MMC治疗卵巢透明细胞癌的疗效较好^［16］。

　　4.Gemcitabine:

　　Gemcitabine(GEMZAR)是一种新颖的核苷类似物，对实体瘤有活性，为高度疗程依赖性。Ⅱ/Ⅲ期研究推荐疗程是每周1次，连用3次，4周重复^［17］。单药有效率13 %左右。Ⅱ期研究对DDP、甚至TAXOL耐药者有效率为13.9%～20 %。其优势在于能继暴露在DNA损伤药物后抑制DNA修复，与DDP联合有较好的生物化学的合理性。Gemcitabine与DDP、TAXOL合并治疗有效率分别为53 %～43 %。初治预后不良的患者单药有效率24 %，合并DDP 为53 %～71 %。许多学者认为GEMZAR联合TAXOL及CP是可行的有效的组合。剂量限制性毒性主要见于血液系统。

　　此外，此药合并蒽环类等抗癌剂也有较好的疗效，同时也是有效的放射敏感剂，可用于局部晚期病例放疗的合并治疗^［18］。

　　5.米托蒽醌(mitoxantrone,MIT)：

　　米托蒽醌的作用机制是抑制DNA、RNA合成，抗癌活性类似阿霉素，但心脏毒性低。Nardi M将MIT 10mg/m² d₁+IFO 2000 mg/m² d_1～3治疗37例晚期复发卵巢癌。获得CR 4例，PR 3例，总反应率为18.9 %，反应仅限于一线化疗有效者^［19］。MIT、IFO具有不同机制，且无叠加的副作用^［19］。

　　Topuz对25例残癌小于2 cm的卵巢癌腹腔给予Mitoxantrone 12～15 mg/m²加DDP 60～75 mg/m²每3周1次，重复6次。结果获病理完全缓解者为40 %。因此，目前常将MIT用于腔内注射，尤以腹腔化疗为多见，能获得较好的疗效。

　　(二)腹腔化疗

　　卵巢癌的播散转移主要位于盆腹腔内，为了增加肿瘤与药物接触以提高治疗效果，因而腹腔化疗已成为治疗卵巢癌的一个重要给药途径。在晚期病例的治疗中，腹腔化疗更为重要。

　　1.腹腔化疗的优点

　　腹腔化疗有以下优点：(1)腹腔内药物浓度明显高于血浆药物浓度。(2)增加了肿瘤与药物的接触面与时间，有利于杀灭癌细胞。(3)血浆药物浓度低，毒副反应轻。(4)有效地控制腹水。

　　2.腹腔化疗药物应用

　　腹膜对药物的吸收受药物分子量和溶解度的影响，分子量大，溶解度低的药物不易被腹膜吸收，以及对腹膜刺激性小的药物，适用于腹腔化疗。DDP是理想的腹腔化疗药物。常用合并药物有AT1258、Thiotepa、MMC、ADM、5-FU、VP16等。目前大多数学者倾向于以DDP为主将2～3个有效药物联合应用。常见方案有DDP+ADM、DDP+VP-16、DDP+5-FU。William对许多一线化疗失败的晚期病例予以大剂量DDP(100 or 200 mg/m²)和ADM(20 mg)腹腔灌注，有效率42 %。Reichman 报道用DDP(100 mg/m²)、VP-16(200 mg/m²)腹腔化疗，每月1次连续6月治疗顽固或复发卵巢癌，有效率40 %。上海医科大学肿瘤医院采用卡铂和5-FU联合腹腔用药治疗癌性腹水受到良好的效果^［21］。

　　3.腹腔化疗的地位及局限性

　　Markman等将腹腔化疗的应用范围阐述如下：

　　1)对全身化疗后的微小残存病灶(即显微镜下病灶或最大残存肿瘤≤5 mm者)进行补充化疗。

　　2)对手术后完全缓解的高分化肿瘤进行巩固性治疗。

　　3)对晚期尤其是合并腹水病人进行首次治疗。

　　但是，腹腔化疗有其局限性。首先，腹腔化疗的作用取决于肿瘤和药物的接触程度以及药物进入肿瘤的深度(往往仅限于1～2 mm)。此外，腹膜粘连使药物分布不均也影响疗效。

　　腹腔化疗主要适用于腹腔脏器和腹膜表面的微小病灶或对全身化疗初治有效而后失效的卵巢癌患者。由于腹腔化疗有一定的局限性，因此不能完全代替全身化疗，而应和静脉化疗很好地结合。

　　(三)化疗疗程

　　关于化疗期限问题，是目前极为关心的问题。一般病例术后化疗6个疗程较为适宜。晚期病例术后化疗期限可适当延长，但持续多久最为适宜，目前尚无一致意见。

　　Eltabbakh GH等^［22］认为对DDP为主化疗获得CR者行每月1次为期1年的延长化疗及每8周一次的巩固治疗，与停药相比可延长无疾病进展生存期(DFS)(35月、6月)和总的生存期(OS)(119月、90月)。Lambert HE等对233例晚期卵巢癌前瞻性随机性试验认为5或8疗程DDP或CBP化疗虽然在生存时间、初次手术后无疾病进展期无差别。但就3年生存率而言，行8个疗程化疗可提高10 %的生存率。

　　总之，疗程数应根据病期、残癌范围、大小、药物剂量强度、对化疗的反应、病人全身情况以及化疗副反应等方面综合考虑。术后1年内应基本完成6～8个疗程，总的化疗期以1年左右较为适宜。

　　(四)高剂量化疗(HDC)和自体骨髓或血干细胞支持治疗

　　AOC应是化疗中度敏感的肿瘤，传统的治疗5年生存率仅20 %～30 %。所以人们试想化疗剂量递增也许会提高疗效。HDC的出现无疑是提高疗效方法之一。当前在卵巢癌治疗中也应用了大剂量化疗加血干细胞支持的研究，并已取得一定进展。目前认为大剂量化疗加自体骨髓或血干细胞移植可获得较高的缓解率。外周血干细胞(PBPC)亦可作为自体或异体移植的干细胞来源。外周血干细胞含大量淋巴细胞，有助于免疫恢复和抗癌作用；不需全身麻醉，疼痛少；更重要的是它能使血象更快恢复，因而并发症较少，可用于门诊病人，且能重复应用以支持多疗程大剂量化疗。所以，近来都用外周血干细胞支持代替自体骨髓移植。

　　Legros M对SLL后预后差者进行HDC(马法兰、CBP、CTX)合并自体干细胞移植(ASCT)，平均五年生存率为59.9 %。大剂量化疗加自体骨髓移植在铂类敏感、低肿瘤负荷患者中可取得良好疗效。Weaver CH对9例传统化疗失败的AOC进行高剂量化疗(马法兰160 mg/m²、MTX 50 mg/m²、CBP 1400 mg/m²)和外周血干细胞移植(PBSC)，70 %完全缓解。也有报道采用高剂量CBP、TAXOL(200～250 mg/m²)和PBSC，可获得病理完全缓解率33 %(5/15)^［23］。

　　采用HDC加APBSCT可提高剂量强度、缩短疗程。在克服耐药、治疗AOC方面有一定的效果。但是其所需设备要求较高，费用较贵，尚在研究阶段。这种疗法如果严格掌握指征，可能成为晚期卵巢癌化疗的重要方法之一。

　　放射治疗

　　随着化疗的进展，放疗在卵巢癌治疗中的应用逐渐减少，但仍有一定地位。放疗主要应用于手术化疗后的巩固治疗及晚期病例的挽救性治疗。如：Ⅲ期卵巢上皮癌，手术基本切除或腹内残余灶直径在1 cm以下，化疗可配合腹盆腔放射提高疗效^［24］。SLL后残癌较大时，全腹放疗可作为挽救性治疗，其毒性可接受，是否延长生存期尚待研究。

　　放疗作为满意细胞减灭术后的巩固治疗益处颇多，对于姑息治疗也有效果。Gelblum D报道47例中获CR 23例(69.4%)，PR 8例(24 %)，认为对姑息症状有效。Sedlaced 给27例减瘤术及多药化疗后失败者予以放射治疗，100～150 cGy/d，总量达3000～3500 cGy，盆腔追加野150～180 cGy/d。一至五年生存率分别为66 %、48 %、26 %、15 %、15 % 。作者认为全腹照射治疗晚期病例有效，特别对腹膜后镜下浸润或小病灶更为有效。Pickel H等^［25］对64 例 AOC根治术及CP化疗后进行巩固性腹盆腔放疗的随机化研究。认为两者之结合是晚期卵巢癌的具有潜力的治疗方法。对于腹盆腔放疗的早晚期并发症，法国研究机构回顾10年研究后认为一般均可耐受。因此，放疗可作为晚期病人的综合治疗的一部分，也可用于姑息治疗，可减轻病人痛苦，延长生命。

　　放疗若与化疗很好配合则疗效显著。但放疗是一种局部治疗，且远期毒副反应(如：肠梗阻)较严重，须严格掌握适应症。

　　其他治疗

　　免疫治疗是继手术、化疗、放疗之后的第四种治疗模式，是一种很有希望的辅助治疗。临床上应用较为广泛的有干扰素(IFN)、白介素(IL)和TIL细胞等，腹腔注射IFN可作为卵巢癌经常规治疗后微小残癌的巩固性治疗。同时IFN联合DDP的腹腔化疗对治疗复发或难治性卵巢癌腹水有较好的疗效^{［21，26］}。IL-2常被联合LAK细胞用于控制癌性胸腹水，有较好的疗效。Freedman^［27］最早使用体外扩增TIL进行卵巢癌腹膜转移免疫疗法，在难治AOC中实施了小规模腹腔应用的临床试验，已证实其可行性和临床作用。

　　尚处积极探索阶段的有单克隆抗体、抗独特型抗体^［28］、放射标记抗体^［29］、光敏动力治疗^［30］等。

　　结语

　　晚期卵巢上皮癌，通过手术、化疗为主的综合治疗，近期疗效虽有所提高，如何进一步提高远期疗效，仍是当前研究的重点。相信随着综合治疗的优化组合、化疗药物的更新以及新辅助治疗的应用，晚期卵巢上皮癌的治愈率定能进一步提高。

　　作者简介：黄　啸，女，在读博士生，住院医师。

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(收稿日期：2000-04-11)