对老年性痴呆治疗研究的反思

医学与哲学 2000年第3期第21卷

作者：林煜　陈俊抛

单位：第一军医大学附属珠江医院神经内科，广东　广州　510282

关键词：Alzheimer病；治疗；假说；反思

　　摘要：随着世界人口逐年老化，老年性痴呆已成为全球性的社会—医学问题。神经科学及相关学科领域内的工作者正积极地投入到对Alzheimer病(AD)各方面的深入研究，在预防和治疗方面的探索已取得一些阶段性的成果。然而，由于相关基础研究尚无关键性突破，临床治疗始终缺乏有效手段。对前期研究工作进行总结和反省，从哲学的高度来更新指导思想和方法论，对于攻克AD这个世纪性课题大有裨益。

　　中图分类号：R741　文献标识码：A

　　文章编号：1002-0772(2000)03-0014-03

Introspection of Therapeutic Study on Alzheimer's Disease

LIN Yu,CHEN Jun-pao

　　(Department of Neurology,Zhujiang Hospital,Guangzhou 510282,China)

　　Abstract：With the population of the world aging year by year,Alzheimer's disease (AD) has been an international society-medicine problem.The researchists in neurosciences and its correlated fields are throwing themselves into studing all aspects of AD and acquire a few of staged achievements in prevention and therapy.However,because of no critical breakthrough on fundamental research associated with AD,few effective treatments have been achieved in clinical field.It is essential for us to summarize and introspect former researches.Furthermore,renewing guidelines and methodology according to philosophism is important to working out the treatment of AD.

　　Key Words：Alzheimer's disease;therapy;hypotheses;introspection

　　1　老年性痴呆引发的社会问题

　　21世纪初，我国初步进入老龄化社会，老年病的防治已成为十分紧迫的社会和医学问题，也是涉及我国可持续发展的战略问题。自从本世纪初Alois Alzheimer首先报告1例进行性痴呆病人并使Alzheimer病(AD)从而命名以来，神经和精神工作者从各个角度对AD进行不懈的探索。流行病学调查发现，目前全世界有2 500万以上的AD患者，国外65岁以上的人群中的患病率在5%～10%；我国曾于1989年和1990年进行了两次较大规模的流行病学调查，发现60岁以上人群的患病率达到3.46%～3.9%^［1］。

　　AD是一种以记忆减退、认知障碍、人格改变为特征的脑退行性疾病，严重威胁老年人的生活质量，并给家庭和社会带来沉重的负担。医学科学的不断进步，使人类的寿命不断延长，然而，脑的老化却未有明显的减缓趋势。试想，如果延长寿命的同时不能推迟脑的老化，其结果给个人和社会带来的究竟是幸福还是负担?美国将本世纪最后10年规划为“脑的十年”，可见这些问题已率先困扰着发达国家。我国老年人口增长速度惊人，老年人的绝对数居世界之首，正面临脑衰老的挑战。近年来，神经科学界及相关基础学科的科研工作者正在投身于揭开脑的奥秘和防治脑疾病的研究中，对AD的各方面的研究成为首要的攻关课题。目前对AD的病因、发病机理及诊断治疗的研究均已深入到基因和分子水平，有些成果似乎预示着美好的前景，但尚未确立公认有效的治疗措施，而根本性的治疗方针则刚刚进入理论探讨阶段。20多年来，全世界神经科学工作者苦苦地探求，始终未尝正果，值得广大研究者反省和总结。

　　2　AD的治疗研究现状

　　2.1　神经递质替代疗法

　　研究发现AD病人脑内多种神经递质代谢紊乱，其中以乙酰胆碱(Ach)的减少最为突出；与此同时去甲肾上腺素(NA)、多巴胺(DA)和5-羟色胺(5-HT)等的含量也下降，并证实Ach减少程度与痴呆的严重性呈正相关；动物实验还提示脑内Ach不足主要与学习和记忆能力缺失有关，而NA、DA、和5-HT的变化主要与情感障碍相关。基于上述发现，有人就提出了胆碱能药物治疗AD病人的理论假说，期望通过补充Ach前体，抑制胆碱脂酶活性，应用胆碱受体激动剂等措施来补偿AD病人脑内Ach的缺乏。由此相继开发出一系列的药物进行药理试验和临床观察，其中tacrine和velnacrine已被美国FDA认可并载入教科书^［2］。资料表明，这类药物确有疗效，治疗后病人的记忆、思维和认知障碍均获改善，尤以轻度痴呆病人的长时间治疗效果较好。虽然治疗时间的延长和剂量的增加对巩固疗效是有益的，但单纯剂量增加对认知和记忆的改善并无大作用。同时，由于AD存在多种神经递质紊乱，胆碱能替代疗法，不可能让所有AD病人获得满意的疗效，该理论仍有许多亟待完善之处。

　　2.2　激素替代疗法

　　来自不同时期、不同类型的分析性和实验性流行病学研究结果表明，雌激素缺乏可能与AD存在因果关系。据称一组更年期妇女应用雌激素替代疗法后与对照组比较发现AD发病率降低，发病年龄推迟。认为雌激素能促进胆碱能神经元生长和生存，减少脑内淀粉样蛋白沉积，对神经元具有保护作用^［3，4］。口服雌激素治疗可以使AD患者的临床症状体征显著好转，一般3周即可见效。以记忆力、时间空间定向力和计算能力的提高更为明显^［5］。而一旦停药，临床症状及各项评定指标又迅速恢复到未治疗前的水平，并且对每个个体来说，总的病程还在继续恶化。因此，临床试验结果表明，口服雌激素仅能起到减轻症状、延缓病情进展的目的。最终证实AD与雌激素之间的因果关系尚需更深入的基础研究以及多中心的临床试验。

　　2.3　神经营养因子支持疗法

　　近年来发现一组有多种不同成分的内源性蛋白质能促进神经系统发育，维持神经系统功能，其中神经生长因子、神经营养因子3/4或3/5和脑源性神经营养因子在治疗慢性退行性疾病方面显示了良好的前景。AD治疗的动物实验表明，其能降低胆碱能神经元的变性比率，改善存活脑细胞的功能状态^［6］。具体作用机制未明，对它们的药理分析、基础研究处于临床前试用阶段。真正应用到临床，还要面对药物来源和给药途径等难题。有人估计，随着生物技术的发展，这种潜在的治疗手段有理论上的可行性。

　　2.4　代谢增强剂

　　针对AD脑细胞糖代谢异常而使氧利用度下降，氢化麦角碱制剂试图提高葡萄糖利用能力，起到增强神经信息传导，改善智能的治疗作用。有多种r-氨基丁酸的衍生物用于增强代谢与学习能力，新近研制的奈非西坦被认为更有效、安全，并已进入Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。维生素B₁、B₆能促进生物能量转化，对AD病人起协同治疗作用。其它改善脑循环、促进代谢的制剂如都可喜、银杏叶提取物、克拉瑞啶均有近似的疗效。在临床应用中，这类药对轻型患者效果较好，于中晚期病人则被认为是辅助用药。

　　2.5　抗炎治疗

　　提出抗炎治疗的理由是基于AD的病理表现与流行病学资料的分析，尸检结果表明，AD病人脑内确实存在炎症反应，或者说炎症反应与AD有确定的相关性^［7］。通过抗炎治疗，抑制小胶质细胞、星形细胞及其产生的炎症介质介导的毒性损伤，对AD的防治有重要作用。非甾体类抗炎药如消炎痛、阿司匹林等的动物试验和临床研究均获得满意结果，突出的问题是长期使用带来难以克服的副作用。近年来的研究正致力于开发一些专一性强、副作用小的抗炎制剂，目前颇受关注的新型抗炎药tenidap在荷兰和西班牙已被批准临床试用。然而，具有较强抗炎效果的糖皮质激素药物在AD中起保护作用还是毒性作用却颇受争议。

　　2.6　抗氧化剂

　　AD和其它脑变性疾病一样，存在氧化应激过度，自由基生成增加的现象。药物干预旨在提高AD病人体内抗氧化能力，改善自由基清除系统的缺陷。目前，人们熟悉的自由基清除剂如维生素E、司米吉林等已被应用到临床。近期对褪黑素的研究发现，它的抗氧化作用远强于维生素E，在AD中的作用正受到广泛关注。

　　2.7　钙离子拮抗剂

　　脑细胞钙代谢失衡与老化的关系已引起广泛注意和重视。神经细胞变性过程中细胞内钙浓度增高或钙超载使钙依赖性生理生化反应超常运转，耗竭ATP，产生自由基，直到引发细胞死亡。设想钙通道阻滞剂会阻断这一环节。虽然“钙离子与脑保护”理论分析有合理性，临床观察尼莫地平治疗AD的确切疗效，尚无阳性结果。

　　2.8　基因治疗

　　分子遗传学研究发现，多个基因与AD密切相关，较清楚的ApoE4、APP、Presenilin 1和2等编码基因的突变与家族性AD呈明显正相关。设想通过基因工程中的体内转染或体外转染细胞的脑内移植等方法，促使脑功能恢复，可能为有效的防治手段。目前尚处于理论探讨和积累实验室资料时期，复杂问题很多，包括AD的动物模型的建立以及载体构建等。况且目前的资料表明只有少部分AD与基因突变有关。

　　3　对AD治疗研究的反思

　　3.1　相关致病机制的研究尚未实现从现象到本质的飞跃

　　回顾前述的各种治疗措施，均为依据相应的病因和发病机理假说而进行的尝试，而每种假说都源于流行病学调查或病理检验结果。尽管学者们从环境到人体，从器官到分子各个水平都进行深入的研究，并试图找出证据来论证自己的假说，而且确有一些资料能自圆其说，但尚无一种学说能全方位解释AD的病理现象和临床表现，大多研究结果都是用一种现象去解释另一种现象，而未能真正深入到疾病的本质。客观事物本质和规律的揭示往往需要一个过程，科学工作者过早强调临床研究是一种急功近利的思想。要阐明AD的本质，终究有赖于相关基础研究的突破。近30年来各国政府机构将大量人力、财力投入到基础医学领域，从形式逻辑角度讲，这是思维的理性回归，这种思维方式的收敛也是日后更大收益的必要前提。在进行AD致病机制探索过程中，应该运用辩证唯物主义方法论，确定全面的、发展的、联系的观点，系统地、动态地连续观察和实践，由表及里，透过现象抓住本质，开拓新思路、新方法，才能最终揭开AD的发病之谜，开辟根本性的治疗路线。

　　3.2　各种治疗措施实际上是相应病因假说的检验蕴涵

　　由于AD的病因和发病机理尚无定论，而许多学者又常常将基于某种假说的治疗作用，反过来验证这种假说，因而这些治疗尝试就成了病因假说导出的检验蕴涵。用这些检验蕴涵来证实假说，逻辑上称之为肯定后件的谬误，在演绎上是无效的。因为从假说引申出来的检验蕴涵即使获得有利的结果，也不能最后证实假说是真的，而只是对它提供多少强烈的归纳支持。因此，我们在进行AD的治疗研究中，不能满足于获得一种有一定疗效的药物或措施，并过早地用它来证明自己的假说。应该开拓性地去发掘新的检验蕴涵，进而使假说的确证得到显著的提高。

　　3.3　治疗措施缺乏系统性

　　应该清醒地认识到，现有的治疗措施仅对AD的某一种或一些病理现象来说是有效的，相对于AD的整体病理变化来说，都带有片面性。为了探索规律，阐明本质，从综合走向分析，从宏观走向微观的深入固然重要；然而在各种治疗理论与方法相互交错时期，不对它们进行整合和系统化，就无法在更高的层次上深入分析。将零乱的思路予以收敛，加以整合，在以后的思维创造中才会有的放矢。

　　3.4　研究工作缺乏协作性

　　AD是脑功能进行性减退的代表性疾病，而人的衰老过程是整体的效应，脑衰老不过是人体衰老的一个组分，它与其它器官功能衰退有着千丝万缕的关系，研究脑衰老切不可脱离人的整体，要认识到抗衰老是一个综合的系统工程。纵观AD病因到治疗的研究，各研究机构为了标新立异，均在各自领域内，局限于对脑内某个区域甚至某个分子的深入钻研，力求以狭隘的微观世界去解释整体。然而，AD已不属于一个纯医学的范畴，更不应局限于神经科学界。一个人或一个小集体的精力和时间是有限的，只能在有限的领域内做有限的工作。科研工作的突破性进展更需要集体协作攻关，协作不仅可以使知识互补，而且可以增强科研的创造能力。在当今生物—心理—社会医学模式指导下，应该倡导多中心合作、多学科参与、全社会支持，凝集全人类的智慧，共同攻克AD这个世纪课题。

　　作者简介：林煜(1969～)，男，福建上杭人，1992年毕业于第二军医大学，现于第一军医大学攻读神经病学硕士。研究方向：老年性痴呆的基础与临床。

　　陈俊抛，导师．

　　参考文献：

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　　［2］Tieney Jr L M,Mepheee S J,Papadakis M A,eds.Current medical diagnosis and treatment［M］.35th ed.Stamford:Appleton & Lange,1996,963～968.

　　［3］Simpkins J W,Green P S,Gridlegy K E,et al.Role of estrogen replacement therapy in memory enhancement and the pevention of neuronal loss associated with Alzheimer's disease［J］.Am J Med,1997,103(3A):19S～25S.

　　［4］McBee W L,Dailey M E,Dugan E,et al.Hormorne replacement therapy and other potential treatments for dementias［J］.Endocrinol Metab Clin North Am,1997,26:45～329.

　　［5］Honjo H,Ogino Y,Naithoh K,et al.In vivo effects by estrone sulfate on the central nervous system-senile dementia (Alzheimer's type)［J］.J Steroid Biochem,1989,34:521～525.

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　　［7］Aisen P S,Davis K L.Inflammatory mechanisms in Alzheimer's disease:implications for therapy［J］.Am J Psychiatry,1994,151:1105～1113.

收稿日期：1999-09-25