重酒石酸卡巴拉汀

　　【药物名称】重酒石酸卡巴拉汀  rivastigmine

　　【药物别名】艾斯能、利凡斯的明  Exelon

　　【分子式成分】化学结构为(S)-N-乙基-N-甲基-3-［1-(二甲氨基)乙基］-氨基甲酸苯酯-(2R，3R)-酒石酸氢盐］

　　【制剂规格】硬胶囊由重酒石酸卡巴拉汀1.5、3.0、4.5、6.0mg组成。

　　非活性成分 3.0、6.0mg胶囊：由明胶；氧化铁，红色(E172)；氧化铁，黄色(E172)；硬脂酸镁；甲羟丙基纤维素；微晶纤维素；氧化铁，红色(E172)印字墨水；无水硅胶；二氧化钛(E171)等组成。
　　1.5mg胶囊：由明胶；氧化铁，黄色(E172)；硬脂酸镁；甲羟丙基纤维素；微晶纤维素；氧化铁，红色(E172)印字墨水；无水硅胶；二氧化钛(E171)组成。
　　4.5mg胶囊：由明胶；氧化铁，红色(E172)；氧化铁，黄色(E172)；硬脂酸镁；甲羟丙基纤维素；微晶纤维素；二氧化钛(E171)印字墨水；无水硅胶；二氧化钛(E171)组成。

　　【药理毒理】阿尔茨海默病的病理改变主要累及从前脑基底部发出至大脑皮质和海马的胆碱能神经通路。已知这些通路与注意力、学习能力、记忆力及其它认知过程有关。重酒石酸卡巴拉汀，是一种氨基甲酸类脑选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂，通过延缓功能完整的胆碱能神经元对释放乙酰胆碱的降解而促进胆碱能神经传导。动物实验结果表明，重酒石酸卡巴拉汀能选择性增强脑皮质和海马等部位乙酰胆碱的效应。所以，艾斯能可以改善阿尔茨海默病患者胆碱能介导的认知功能障碍。另外，胆碱酯酶抑制剂可以减慢淀粉样蛋白b-淀粉样前体蛋白(APP)片段的形成。淀粉样斑块是阿尔茨海默病的重酒石酸卡巴拉汀通过与靶酶结合成共价复合物而使后者暂时丧失活性。人体服用3mg后约1.5小时内，脑脊液(CSF)乙酰胆碱酯酶活性下降近40%。药物达到最大抑制作用后，该酶活性恢复至基础水平约需9小时。阿尔茨海默病患者CSF中重酒石酸卡巴拉汀对乙酰胆碱酯酶的抑制作用呈剂量依赖性，最高试验剂量为6mg，每日2次。
　　临床研究
　　艾斯能与安慰剂对照试验治疗阿尔茨海默病的疗效已被验证。经过两项为期26周服用艾斯能1～4mg/日和6-12mg/日与安慰剂对照比较及综合分析Ⅲ期临床试验资料后得到的结果证实，艾斯能可以明显改善患者的主要认知功能、全脑功能状况、日常生活能力、以及病情严重程度。由低至高的剂
　　用于这些研究的关键性结果测试方法如下所示：
　　——阿尔茨海默病评分(ADAS-Cog)：对阿尔茨海默病患者认知范围如注意力、学习能力、记忆力及语言能力等进行测试的基本系统。
　　——医生查房对症状变化的评定(CIBIC-Plus)：通过医生与患者和护理人员的交谈，对患者的认知、行为和功能活动能力范围的整体变化进行评定。
　　——进行性病情恶化评分(PDS)：指定护理人员对患者日常生活能力如上厕所、盥洗、吃饭、帮助操持家务和购物等进行评价。
　　研究结果表明，药物一般在第12周起效并维持至6个月治疗结束。服用6至12mg治疗的患者感到认知能力、日常生活能力和全脑功能状况均有改善。而服用安慰剂的患者病情则进一步恶化。服药达6个月后采用上述测试方法（如根据ADAS-Cog评分后发现，艾斯能治疗至第26周时与安慰剂有5分差异）评价艾斯能的疗效，结果表明患者病情恶化率降低。
　　根据ADAS-Cog和CIBIC-Plus有关子项目和症状的检查分别对艾斯能治疗后病情改善情况进行评定和分析。结果表明，服用艾斯能 6-12mg达26周后其ADAS-Cog有关子项目（如：思维能力、定向力、测试训练、词汇回忆、语言能力和识字能力等）都明显得到改善。

　　【药 动 学】吸收：重酒石酸卡巴拉汀完全迅速吸收。约1小时达到血浆峰浓度。因其与靶酶相互作用，所以药物增加的生物利用度超过其增加剂量预计值约1.5倍。服用3mg的绝对生物利用度约36%。重酒石酸卡巴拉汀与食物同服可使其吸收T_max延长90分钟，使其C_max降低、AUC增加近30%。
　　分布：重酒石酸卡巴拉汀与血浆蛋白结合力较弱（约40%）。它容易通过血脑屏障，体表分布容积为1.8-2.7L/kg。
　　代谢：重酒石酸卡巴拉汀主要通过胆碱酯酶介导的水解作用而迅速、广泛地代谢（血浆半衰期约1小时）。体外实验结果表明，这种代谢物仅有微弱的胆碱酯酶抑制作用(<10%)。体外和动物实验结果表明，大部分细胞色素P450同工酶很少参与重酒石酸卡巴拉汀代谢。体内实验亦证实重酒石酸
　　排泄：尿中未发现重酒石酸卡巴拉汀药物原形。其主要以代谢物通过肾脏排泄。同位素14C标记的重酒石酸卡巴拉汀服用24小时内大部分经肾脏迅速排泄(>90%)，仅有<1%的药物经粪便排泄。阿尔茨海默病患者体内未见重酒石酸卡巴拉汀或其代谢物蓄积。
　　老年受试者：尽管老年人重酒石酸卡巴拉汀生物利用度高于年轻健康志愿者，但对50-92岁阿尔茨海默病患者试验后结果表明，其重酒石酸卡巴拉汀生物利用度不随年龄增加而变化。

　　【适 应 证】疗轻、中度阿尔茨海默型痴呆，即可疑阿尔茨海默病或阿尔茨海默病

　　【不良反应】该药可以出现轻至中度的副作用，通常不予处理即可自行消失。副作用发生的频率及程度常随服药剂量的递增而增多或加重。
　　[用药过量]症状：多数意外发生用药过量的病例并未表现出任何临床症状或体征，而且几乎所有过量患者仍可继续使用艾斯能。一旦出现症状，包括恶心、呕吐和腹泻，多数情况下不需给予处理。1例患者摄入药量达46mg后接受保守治疗，24小时内完全恢复正常。
　　治疗：因重酒石酸卡巴拉汀的血浆半衰期约1小时，乙酰胆碱酯酶抑制作用周期约9小时，故推荐在随后的24小时内对无症状用药过量患者不应继续使用艾斯能。对用药过量且出现严重恶心、呕吐的患者应考虑使用止吐药。必要时对不良反应给予对症治疗。对严重用药过量的患者可使用阿托品。阿托品硫酸盐初始推荐剂量为0.03mg/kg，静脉注射，随后可根据其临床疗效调整使用剂量。不推荐东莨菪碱作为解毒药使用。

　　【相互作用】重酒石酸卡巴拉汀主要通过胆碱酯酶水解代谢；多数细胞色素P450的同工酶很少参与其代谢。因此，艾斯能与由这些酶代谢的其它药物间不存在药代动力学的相互作用。对健康志愿者研究发现，艾斯能与地高辛、华法令、安定或氟西汀间无药代动力学相互作用。华法令所致凝血酶原时间延长不受艾斯能影响。地高辛与艾斯能合用后没有对心脏传导产生不良的影响。在阿尔茨海默氏病联合药物治疗中，如抗酸药、止吐药、抗糖尿病药、作用于中枢的降血压药（b-阻滞剂、钙通道阻滞剂）、影响肌收缩力药、抗心绞痛药、非甾体抗炎药、雌激素、止痛药、安定、抗组胺药等均未产生艾斯能药代动力学的改变以及使临床有关的不利因素增加。由于艾斯能具有影响抗胆碱药物活性的药效学作用特点，所以它不应与其它拟胆碱药合用。
　　作为胆碱酯酶抑制剂，艾斯能可以增强肌肉松弛药镇痛时的肌肉松弛效果。

　　【用法用量】服药方法：艾斯能每日2次，与早、晚餐同服。

　　起始剂量：1.5mg，每日2次。
　　递增剂量：推荐起始剂量为1.5mg，每日2次；如患者服用至少2周以后对此剂量耐受良好，可将剂量增至3mg，每日2次；当患者继续服用至少2周以后对此剂量耐受良好，可逐渐增加剂量至4.5mg，以至6mg，每日2次。倘若治疗中出现副作用（如恶心、呕吐、腹痛或食欲减退等）或体重下降，应将每日剂量减至患者能够耐受的剂量为止。
　　维持剂量：1.5至6mg，每日2次；获得最佳疗效的患者应维持其最高的且耐受良好的剂量。
　　每日最高推荐剂量：6mg，每日2次。
　　肾或肝功能减退患者服药：肾或肝功能减退患者服药不必调整剂量。

　　【注意事项】已知对重酒石酸卡巴拉汀、或其它氨基甲酸衍生物或剂型成分（见“成分”）过敏的患者禁用艾斯能。艾斯能对心血管系统不产生副作用。同其它拟胆碱药一样，对病窦综合征或伴严重心律失常患者应慎用艾斯能。胆碱能样刺激作用可引起胃酸分泌增加。尽管无临床研究资料表明艾斯能能明显加重溃疡病患者的症状，但治疗时该类患者应小心用药。
　　有呼吸系统疾病病史或正在发病的患者服用艾斯能治疗后能否产生异常临床表现或使原来症状和体征加重的临床经验不多；但同其它拟胆碱药一样，对这类患者应慎用艾斯能。急性支气管哮喘患者服用艾斯能的临床经验尚待进一步研究。拟胆碱药可以加重尿道梗阻和痉挛。虽然在治疗中未发现这种病例，但对此类患者应小心服用艾斯能。
　　[妊娠期和哺乳期用药]妊娠期：动物实验表明，重酒石酸卡巴拉汀无致畸作用。妊娠时服用艾斯能的安全性迄今未明。该药仅在对胎儿的益处超过危害时才能应用于妊娠妇女。
　　哺乳期：艾斯能能否从人体乳汁中分泌目前尚不清楚。服用艾斯能的患者应停止哺乳喂养。