二、补体的遗传学特征

　　补体的遗传学特征学特征表现为多种补体分子具有遗传的多态性在染色体上密切连锁的，形成不同的基因家族。

　　（一）补体的遗传多态性

　　补体的遗传多态性（genetic polymorphism）是指在同一集团中，两个或两个以上非连续性突变体或基因型（称型态），以极小的频率有规律地同时发生的现象。补体成分的多态性是Alpert和Propp 1986年在人的C3中首次发现的。此后，已从基因型和表型水平获得有关不同种内补体缺陷与补体多态性的知识，并从四个水平研究了补体的多态性：①通过对血清中天然补体成分同种型的分析（表型水平）；②通过确定它们的亚单位组成（亚表型水平）；③通过建立群体遗传学和形式遗传学（即同种异型的频率和各个基因/等位基因的频率与分离）；④通过对它们DNA结构的定位和测序，提示限制性片段长度多态性（restriction fragment lenght polymorphism, RFLP）。已发现许多补体分子具有多态性，其中以C2、Bf、C4、C3和C6最为显著（表5-5）。

　　（二）定位于第1号染色体长臂32区的RCA基因簇

　　这一基因簇包括：CR1、CR2、H因子、C4bp、DAF和MCP的基因。由于这一紧密连锁的基因簇调控着补体系统的活性，因此可以得出下面的结论：基因的连锁是维持密切相关功能的进化的现象。变异体的罕见可能是进行选择的有利条件，或有时是一种致病的因子。例如，所有罕见等位基因CR1※C的携带者，均均患SLE。其他可能的关联尚待阐明。

　　（三）定位于第5号染色体上的MAC补体基因簇

　　最近确定在5号染色体的短臂存在着补本末端成分C6、C7和C9的基因簇，并发现C6和C7的基因通常是紧密连锁着的，证据主要来自一个C6/C7联合缺陷的病例。C6缺陷者与反复发作的脑膜炎奈瑟氏菌的感染有很强的相关性。某些C7缺陷的个体也易感染奈瑟氏菌。其余个体则是健康的。惊奇的是所有C9缺陷的个体（1便除外）似乎都健康。这些现象说明，在MAC补体分子中，包括定位于其他染色体的基因编码的C8在内，存在着某种程度的互补性。即一种补体分子的缺陷，可补其他末端补体分子的功能所补偿。C8的3个亚单位（α、β和γ）分别为第1号染色体上的C8A、CIB基因和定位于第9号染色体长臂的基因C8G的产物。

表5-5　补体成分的多态性与染色体定位

　　注：表中缺项者为尚末见报道。

　　（四）定位于第6号染色体短臂21.3区的MHC Ⅲ类基因

　　已有许多证据表明，C2、C4和Bf由位于MHC I、Ⅲ类基因间一段长80kb的DNA所编码。C2和Bf基因的500kb之中有一部分相重合。C4由2个紧密连锁的位点上的基因C4A（22kb）和C4B（16kb）所编码。纯合性的Bf缺陷尚末见报道，但偶可见一纯合性C4和C2的缺陷。并常与SLE或SLE样疾病相关联。约有2/3纯合性C2缺陷的个体是健康的，说明C2的缺陷至少有一部分可被无缺陷的C4所补偿。C2和Bf均具有多态性。人的C2主要由三个等位基因（C2A、C2B和C2C）所编码。在补体成分的缺陷中，C2的遗传性缺陷所占比使例较高，为常染色体共显性遗传。C2缺陷者发生免疫复合物病及SLE的危险性较大。Bf的遗传多态性最常见的表型为S（slow）和F（fast），另外还发现近20种罕见型，基因频率均<0.02-0.03。B因子的多态性与某些自身免疫病和感染性疾病有关。C4A和C4B则具有复杂的多态性，已发现有30多个同种异型，分别有15和14个等位基因。由C4A和C4B基因编码的两种蛋白有99%的序列同源性，但二者在功能上却有明显的差别。两种同型的差别只是1个决定簇的不同。如将1101位的亮氨酸置换为脯氨酸，在SDS-PAGE上即可出现2kDa的表观分子量的改变；若将1106位的天冬氨酸置换为组氨酸，可使基溶血活性出现3-4倍的变化。另有2个位点含有所谓的“Null”基因称为：“零基因”（C4quantitative zero,C4QO）或静息基因，检不出基因产物的频率为10-20%，系由于基因的缺失、基因转换或不表达所致。C4A和C4B在功能上的送别表现为：①溶血活性不同，C4B明显高于C4A，因C4B与羟因形成酯键的速度大于C4A的10倍，而C4A与氨基形成酰胺键的速度大于C4B的100倍。②C4A在抑制免疫沉淀中的作用较C4B大1.7倍，对腮腺炎病毒的中和作用较C4B大10倍；③抗原性上也有差别；几乎所有C4A分子中都含Rodgers血型抗原，而C4B则含有Chid O血型抗原。C4A缺陷与多种疾病的关联，如SLE、RA、全身性硬化、亚急性硬化性全脑炎（SSPE）、慢性多发性关节炎、重症肌无力、内脏利什曼病、普通变异型肾小球肾炎、麻风、巴西芽生菌病、IgA缺陷、胰岛素依赖的糖尿病（IDDS）、恰加氏病（非洲锥虫病）和艾滋病。

　　近几年来，已对大多数补体分子的结构和遗传学特征进行了较深入地研究，发现许多补体分子遗传上的异常与某些疾病的关联。但将体外功能上的改变就视为与体内的某一现象有关尚为时过早。今后研究的重要任务，在于阐明补体相关疾病发病机理中的致病因子来取代统计学上的相关性。

（李恩善）

参 考 文 献

　　1.Abbas AK,Lichtmen AH and Pober J.Cellular and Molecular Immunology.Chapter 13 Complement system,1991;W.B.Saunders Company.

　　2.Ann.Rev.Immunology.1989;35-38.

　　3.Edwar L,et al.Anti-C5a recetpor antibodies.J.Immunol.1993;151(1):377-388.

　　4.F.S.罗森等编著，朱立平等编译《现代免疫学词典》，科学出版社，北京，1993年4月第1版.

　　5.Roitt I.M.Eucyclopedia of Immunology,Academic press.London.1992;63-66;371-391.

　　6.Fallman M,et al.Signaling properties of CR3(CD11b/CD18)and CR1(CD35)in relation to phagocytosis of complement-opsonized particles.J.Immunol.193;151(1);330-336.

　　7.Stites DP,and Terr A1.Basic and Clinical Immunnology.Chapter14,Complement and kinin,7th Edition.1991;Appleton and Lange.

　　8.Haeflier JA,et al.Complete primary structure and functional characterization of the sixth component of the human complement system.J.Chem.1989;264(30):18041-18051.

　　9.Hobart MJ,et al.Structure of the human C6gene.Biochemistry.1993;32:6198-6205.

　　10.Pascual M,et al.Circulating soluble CR1(CD35).J.Immunmol.1993;151(3):1702-1711.

　　11.Kojima A,et al.Membrane cofactor protein (CD46)protects cell predominantly from alternative complement pathway-mediated C3 fragment deposition and cytolysis.J.Immunol.1993;151:1519-1527.

　　12.丁桂凤等编译.《医海陆空免疫学纲要》（高等医药院校教材）等9补体系统，北京医科大学、中国专业协和大学联合出版社，北京，1992年2月第1版。

　　13.林飞卿等主编.《医学基础免疫学》（高等医药院校教材）第10章补体系统，上海医科大学出版社，上海，1990年6月第1版。

　　14.赵修竹.具有重复同源区的补体蛋白.免疫学杂志，1988；4（1）1-4.

　　15.赵修竹.田延武综述.C2-补体第一激活途径中的一个重要分子.国外医学免疫学分册，1989；12（4）：173-176.

　　16.赵修竹.CD59：一种具有补体溶破同源限制作用的GPI锚蛋白.国外医学免疫池分册，1993；16（3）：113-116.

　　17.赵修竹.H因子.国外医学分子生物学分册，1993；15（5）：201-203.

　　18.陈芳琦综述，赵修竹审校.SP40/40末端补体复合体成员.国外医学分子生物海陆空分册，1991；13（4）：162-163

　　19.汪策综述，赵修竹审阅.C4bp-补体第一途径中一个重要调节蛋白.国外医海陆空免疫学分册，1987；10（5）：233-237.

　　20.张页，周凤兰综述.补体介导溶细胞反应的同种限制现象及其产生机制.生一时科学进展，1991；22（3）：231-234.

　　21.陈政良综述，朱锡华审阅.C1qR研究进展.国外医学免疫学分册，1993；16（2）：65-70.

　　22.杨红玉综述，郑珊补阅.C1抑制物和遗传性血管神经性水肿.国外医学免疫学分册，1993；16（1）：1-4.

　　23.何建文综述，汪伟业审阅.补体C3受体及其调节因子的结构和功能.上海免疫学杂志，1993；11（3）：172-175.

　　24.崔晓岚综述，严昭仪审阅.C5a的结构和功能.国外医学免疫学分册.1990；13（1）：29-32.

　　25.康　洋搞译，王文余校.补体系统B因子片段Ba可抑制人类B细胞增殖.国外医学免疫学分册，1990；13（5）：278.

　　26.杨红玉综述，郑珊珊审阅.膜辅蛋白-补体活化调节剂家族新成员.国外医学免疫学分册，1994；17（4）：174-176.