三、可溶性细胞因子受体

　　在自然关态下，细胞因子受体（cytokine receptor,CK-R）主要以膜结合细胞因子受体（membrane-bound cytokine receptor,mCK-R）和存在于血清等体液中可溶性细胞因子受体（soluble cytokine receptor,sCK-R）两种形式存在。细胞因子复杂的生物学活性主要是通过基与相应的mCK-R结合后所介导的，而sCK-R却具有独特的生物学意义。近年来，sCK-R水平变化与某些疾病的关系日益受到学者们的重视。部分重组sCK-R（rsCK-R）基因工程产品已进入临床验证，关于sCK-R的产生机理，结构特点及基免疫学功能等方面的基础研究也取得了长足的进展。

　　（一）sCK-R的产生机理及作用特点

　　人T细胞白血病病毒I型（HTLV-I）感染的 HUT102B2、MT-2等细胞，髓样白血病细胞（HL-60，KG1）及某些人B细胞系（Raji）除了表达多种mCK-R外还可以通过不同方式产生sCK-R，如HUT102B2细胞培养丰清中也可检出高水平sCK-2R和sIL-6R。人PMC体外经PHA刺激培养后也产生大量sCK-2R和sCK-6R。

　　1.sCK-R的产生大多sCK-R主要来自膜受体的脱落，因此将膜受体阳笥细胞溶解是获得大量sCK-R的一种方法。大多数sCK-R氨基酸序列与mCK-R胞膜外区同源，只缺少跨膜区及胞浆区，但仍可与相应配体发生特异性结合所应。除了膜受体的裂解、脱落产生sCK-R形式外，另一种产生sCK-R的机理是通过受体mRNA不同剪接，产生分泌型mRNA，通过翻译后直接分泌到细胞外，已经证实，细胞内可含有同一种CK-R不同形式的cDNA。sIL-4R、sIL-5Rα链、sIL-6Rα链、sIL-7R以及sG-CSFR等可以这种形式产生（表4-20）。

表4-20 sCK-R的产生机理 （举例）

　　注：IGSF：免疫球蛋白超家族ERS；红细胞生成素受体超家族NGFR：神经生长因子受体家族

　　2.sCK-R的生物学作用多数sCK-R与相应细胞因子结合的亲和力较与mCK-R为低，可能与sCK-R为单链结构或缺少某些结构区域有关。也有的sCK-R如sIL-4R同天然mIL-4R与相应配体结合的亲和力是相同的，即使低剂量sIL-4R也可特异地抑制IL-4诱导的细胞增殖反应。sCK-R以其多种方式发挥其独特的免疫学功能。

　　（1）做为细胞因子转运蛋白，将细胞因子运至机体有关产啊位，造成局部细胞因子高浓度区以充分发挥细胞因子的生物学效应。

　　（2）是膜受体正常代谢途径，有利于处于活化状态细胞恢复至正常水平。

　　（3）竟争性地结合mCK-R相应配体，抑制mCK-R所介导的生物学作用。

　　（二）sCK-R与临床

　　1.检测sCK-R水平在临床中的应用检测某些sCK-R水平辅助临床对某些疾病的早期诊断，了解病程的发展与转归，并可对患者免疫功能状态及预后进行评估，对临床治疗也有一定指导意义。

　　（1）sIL-2R的检测：近年来国内外学者对sIL-2R进行了大量研究，发现其在血清及其他体不认中水平的变化与临床多种疾病如器官移植排异反应、病毒性感染、恶性肿瘤、创伤及自身免疫性疾病等的病情、病程密切相关（表4-21）。

　　（2）其他sCK-R的检测：最近在尿中发现一种50kDa sIL-6R分子称为IL-6R-SUP，可以促进小剂量IL-6诱导的小鼠浆细胞瘤T1165的生长。多发性骨髓瘤病人血浆中sIL-6R水平明显升高。风湿性疾病患者血清sTNFR水平异常增设，关工了腔滑液中亦可检出高水平sTNF-R，且活动期水平明显高于非活动期。政党妇女尿中仅可检测到TNF-RⅡ类型的sTNFR,而妊娠妇女尿中TNF-r I和TNF-RⅡ两种类型sTNFR均可被检出，随胎龄增加sTNFR水平逐渐升高，分娩后随之降低，这可能是使胎儿免受TNF作用的一种防护机制。肝脏感染性腹水及癌性腹水中亦可检出高水平sTNFR。此外还发现，sTNFR水平的增设与患者肾功能的减退密切相关。

　　2.sCK-R在临床应用前景大多数sCK-R与细胞因子结合后阴断细胞因子与膜受体结合，从而抑制细胞因子的生物学活性，应用sCK-R减轻或防止炎症性细胞因子造成的病理损害提供了新的治疗途径。动物实验结果表明，局部注射sIL-1R可抑制IL-1介导的炎症反应。sIL-1R可降低小鼠同种异体心脏移植的排异反应以及大鼠实验性关节炎和过敏性大脑炎。在体外sIL-1R可明显抑制急性髓样白血病病人骨髓细胞的增殖。最近，应用IL-1R基因工程产品开始对治疗关节炎、糖尿病以及防治器官移植排斥等进入临床验证。动物体内注射sIL-4R可延长同种异人本移植物的存活，抑制GVHR，降低I型超敏反应。应用sTNFR可减轻TNF在自身免疫性疾病中所介导的病理损害，并可减轻败血症休克。

表4-21 血清sIL-2R水平升高与人类某些疾病的关系

　　恶性肿瘤

　　成人T细胞白血病（HTLV-I相关，CD4+T细胞）

　　毛细胞白血病（对IFN-α治疗有效者sIL-2R水平下降，复发时上升）

　　急性淋巴细胞白血病

　　慢性髓样细胞白血病blastic phase(sIL-2R升高先于临床发作)

　　Hodgkin氏淋巴瘤（与疗效和预后平行）

　　非Hodgkin氏淋巴瘤（所有T细胞淋巴瘤和大部分Ｂ细胞淋巴瘤，sIIL-2水平与判断预后密切　　相关）

　　肝癌、乳腺癌、胃癌、食道癌、结肠癌、鼻咽癌等

　　自身免疫或炎症性疾病

　　类风湿性关工了炎（滑膜液中sIL-2R升高有助于与其他关节炎的鉴别诊断）

　　全身性红斑狼疮

　　进行性全身性硬皮病

　　多肌炎（sIL-2R，sCD8同时升高与急性肌肉炎症平行，常为临床复发前表现）

　　Kawasaki病、多发性硬化症、Ｉ型糖尿病

　　病毒感染与其它传染性疾病

　　甲型病毒性肝炎急性期

　　乙型病毒性肝炎急性期、慢性活动性肝炎、BHeAg阳性者（sIL-2R往往与病情发作、肝脏病　　损平行）

　　丙型病毒性肝炎

　　艾滋病（与血清抗体和病期发展相关）

　　传染性单核细胞增多症

　　麻疹

　　呼吸道合胞病毒感染

　　肾综合征出血热急性期

　　乳头状瘤病毒引起的尖锐湿疣

　　麻风（与发热、皮肤组织坏死程度正相关，可的松等治疗后sIL-2R水平迅速下降）

　　结核病

　　疟疾

　　移植及移植排斥

　　肾脏移植（急性移植排斥、CD3McAb治疗后明显升高，有助于区别感染和药物中毒，环孢　　霉素Ａ治疗后明显降低）

　　肝脏（胆汁中sIL-2R升高是早期肝脏排斥的敏感指标）

　　异基因骨髓移植后所发生的GVHD

　　其它

　　烧伤（往往与病情平等，可能与患者免疫抑制状态有关）

　　慢性肾功衰竭和肾透析

　　Wegener氏肉芽肿

　　评价对体内注射IL-2的免疫反应性