五、粘附分子与肿瘤

　　粘附分子与肿瘤的的关系主要包括对肿瘤浸润和转移的影响，对杀伤细胞杀伤肿瘤的影响，以及辅助肿瘤的诊断。

　　（一）粘附分子与肿瘤的浸润与转移

　　恶性肿瘤一个重要生物学特征是其对邻近正常组织的浸润及远处转移。目前已知肿瘤的浸润与转移与其粘附分子表达的改变有关。一方面肿瘤细胞某些粘附分子表达的减少可以使细胞间的附着减弱，肿瘤细胞脱离与周围细胞的附着，这是肿瘤浸润及转移的第一步；另一方面，肿瘤细胞表达的某些粘附分子使已入血的肿瘤细胞得以粘附血管内皮细胞，造成血行转移。

　　1.E-Cadherin与肿瘤浸润的关系　包括大肠癌、乳腺癌等在内的多种肿瘤细胞E-Cadherin分子表达明显减少或缺失，E-Cadherin分子表达水平降低与肿瘤细胞恶性程度显著相关。E-Cadherin分子在恶性程度低的乳腺癌细胞的表达水平明显高于恶性程度高的肿瘤细胞，而且其表达水平与腺小管形成成正比。体外实验更明确地证实了E-Cadherin分子与肿瘤浸润能力的关系。在培养状态下表达E-Cadherin分子的肿瘤细胞不侵入基附着的基质，但如加入抗E-Cadherin分子的抗体，则肿瘤细胞获得浸润能力；不表达E-Cadherin分子的肿瘤细胞在培养时表现浸润能力，但如将E-Cadherin分子的cD-NA转染肿瘤细胞使其表达E-Cadherin分子后，则肿瘤细胞丧失其浸润能力。

　　肿瘤细胞除粘附分子表达水平改变外，粘附分子在其表面的分布往往也有改变。E-Cadherin分子在正常的上皮组织中只分布于细胞相邻的侧面。而在某些上皮组织起源的肿瘤细胞E-Cadherin分子可以表达在细胞顶部。尽管某些肿瘤细胞可以表达一定水平的E-Cadherin分子，但分布的异常使其难以发挥细胞间附着的作用，这也可能与肿瘤的浸润与转移有关。

　　2.integrin家族与肿瘤浸润和转移的关系　integrin家族粘附分子在肿瘤细胞的表达水平也明显改变，既可表达数量减少或缺失，也可以表达升高，分布在极性亦可能不同于正常细胞。integrin分子在肿瘤细胞表达变化的不一致性可能与integrin分子的不同作用有关。同一种粘附分子可以在转移和附着两个不同的过程中发挥作用，因此integrin分子表达的增加或减少都可能与肿瘤细胞浸润及转移有关。

　　3.CD44和其它粘附分子对肿瘤转移的影响　与E-Cadherin分子对肿瘤浸润与转移的抑制作用相反，肿瘤细胞表达的某些粘附分子作为血管内皮细胞表面粘附分子、细胞外基质的相应受体可使已进入血流的肿瘤细胞粘附血管内皮细胞或基质，促进肿瘤细胞的转移。对肿瘤血行转移的研究多采用小鼠尾静脉注射黑素瘤细胞造成肺转移的模型，已知黑素瘤细胞表达的CD44分子、层粘连蛋白受体等都可以促进黑素瘤细胞有肺部形成转移灶，用相应粘附分子的抗体或可溶性配体则可减少黑素瘤的肺部形成转移灶。此外体内慢性炎症部位往往是肿瘤转移灶的好发部位，可能与炎症产物、细胞因子作用于局部血管内皮细胞促进其粘附分子表达而有利于肿瘤细胞的粘附有关。

　　不同的CD44分子在肿瘤浸润与转移过程中的作用可能是不同的，正常组织细胞或非转移的癌细胞主要表达CD44S，而具有转移能力的癌细胞主要表达CD44V。

　　（二）粘附分子对杀伤细胞杀伤肿瘤细胞的影响

　　杀伤细胞与肿瘤细胞的接触由两种细胞表面粘附分子的相互作用来介导，LFA-1/ICAM-1的相互作用具有重要地位。多种肿瘤细胞表达ICAM-1分子，肿瘤细胞ICAM-1分子的表达可能与肿瘤组织内淋巴细胞的浸润有关。细胞因子如IFN-γ、IFN-α、IL-4、TNF-α可促进某些肿瘤细胞ICAM-1分子的表达，从而增加其对杀伤细胞作用的敏感性。毛细胞白血病细胞不表达LFA-1和ICAM-1分子，使其对CTL的杀伤作用更为敏感。肿瘤患者血清中可溶性ICAM-1水平往往高于正常人，可能抑制NK对肿瘤细胞的杀伤作用。

　　（三）粘附分子与肿瘤的诊断

　　不同integrin分子在不同的组织、细胞有其特定的分布方式，虽然在肿瘤组织integrin分子的表达不同于正常组织，但仍在一定程度上保留了这种特定的分布方式，从而可以作为肿瘤分型诊断的参考依据。由于分化程度低的恶性肿瘤细胞在组织学上难以区分其组织来源，因此对其integrin分子表达的检测可以作为肿瘤诊断的一个有效的辅助手段。

　　正常的肝细胞表达VLA-α1和VLA-β1，而胆管上皮细胞表达VLA-α2、VLA-α3、VLA-α6和VLA-β4。肝癌包括肝细胞癌和胆管癌两种组织类型，分化良好的肝细胞癌和胆管癌表达integrin分子与其来源组织基本相似，但低分化的肝细胞癌可以表达VLA-α2、VLA-α3、VLA-α6。低分化的胆管癌细胞表达integrin分子的种类虽然与正常胆管相同，但表达数量明显减少。由于肝细胞癌不表达VLA-β4，而胆管癌细胞不表达VLA-α1，因此上述两种integrin分子可以作为区分两型肝癌的标志。