第四节　细胞因子、游走因子、生长因子的作用

　　如前所述，多种免疫细胞参与了动脉粥样硬化过程并发挥重要作用，但很多作用是通过具有生物活性的细胞因子来实现的。本节以平滑肌为目标，叙述在硬化灶形成过程中主要的相关因子即细胞因子、游走因子和生长因子的作用，见表11-1。

　　一、细胞因子及其作用

　　1．血小板分泌的生长因子

　　由血小板分泌的生长因子（platelet-derived growth factor,PDGF），因首先发现于血小板而得名，后来发现多种细胞能够合成和分泌PDGF，PDGF由A、B两条链组成，有AA、AB、BB三种存在形式和两种类型的受体（α和β受体）。在凝集的血小板、向内皮浸润的巨噬细胞、凝血酶及血流切力剌激下，内皮细胞能分泌PDGF-AA、AB、BB，平滑肌细胞可分泌PDGF-AA。由内皮细胞分泌的三种PDGF能促进平滑肌细胞的增殖，其活性依次是BB＞AB＞AA。AB、BB还能促进平滑肌游走，而AA则不具有这一功能，相反还有抑制作用。所以一般认为PDGF-AB、BB是促进病灶形成因子，PDGF-AA是抑制因子。

　　2．平滑肌细胞分泌的游走因子

　　老鼠和家兔的平滑肌细胞能够分泌促进平滑肌游走的因子（SMC-derived migration factor,SDMF）。SDMF具有很强的活性，其活性数倍于PDGF。SDMF是分子量为58kD的碱性蛋白质，对平滑肌游走作用很强。但它不能使内皮细胞游走，也不具备剌激平滑肌细胞增殖的活性。位于内膜肥厚灶内的平滑肌细胞具有很强的合成和分泌SDMF的功能，SDMF促使平滑肌细胞游走，所以它被看作是病灶形成促进因子。

　　3．成纤维细胞生长因子

　　成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor,FGF）有几种异构体，在动脉硬化灶中起作用的主要是bFGF（basic fibroblast growth factor），bFGF可以由内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞分泌。它的作用是促进内皮细胞的游走和平滑肌细胞的增殖，不能使平滑肌细胞游走。能够促使新血管形成，修复损害的内皮细胞。FGF被认为是病灶形成促进因子，但从修复角度看它也有有利的一面。

　　4．平滑肌细胞分泌的生长因子

　　家兔的平滑肌细胞能够分泌一种新的生长因子（SMC-derived growth factor,SDGF），SDGF不同于PDGF和FGF，在细胞培养初期，原代平滑肌细胞不分泌SDGF，加入血清经传代培养后则可产生SDGF。巨噬细胞和内皮细胞能促进平滑肌细胞SDGF的分泌。SDGF与其他细胞分泌的生长因子共同促使平滑肌细胞增殖，但对内皮细胞没有作用。SDGF被认为是病灶平滑肌细胞分泌的一种自分泌生长因子。

　　5．转化生长因子

　　转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）可由血小板、巨噬细胞、内皮细胞、平滑肌细胞分泌。一般以无活性的形式分泌，它的激活对细胞自身功能调节起重要作用。在酸性条件下，可被蛋白酶活化。它能抑制平滑肌细胞和内皮细胞的游走和增殖，对其他细胞则促使其细胞外间质的合成。TGF-β分泌、活化以及作用机制复杂，在动脉硬化灶形成过程中有何作用淍无定论。

表11-1 平滑肌细胞游走和增殖的相关因子

　　（—）无效果；？：未进行研究

　　二、自分泌途径对平滑肌细胞机能的调节

　　自分泌途径即细胞通过分泌一些因子调节自身活动的过程。动脉硬化过程中，有许多细胞具有这一功能，尤其以平滑肌细胞最为最著。在内膜肥厚灶内平滑肌通过分泌SDMF和SDGF，促使自身从中膜向内膜游走并增殖。这对病灶形成有极其重要的作用。除此之外，平滑肌细胞还分泌PDGF-AA、TGF-β，抑制自身的增殖和游走。这种促进因子和抑制因子相互制约，决定病灶发展的方向，对临床诊断治疗有很重要的意义。

　　三、细胞因子对动物模型作用的讨论

　　以球囊导管损伤动物动脉血管壁，制作动脉粥样硬化模型，最初的反应中，中膜平滑肌一过性地增殖，在损害后的1～2周内终上。随后，平滑肌细胞开始从中膜向内膜游走，渐渐地内膜肥厚处大部分为游走的平滑肌细胞和自身增殖的细胞，各占1/2，由此可知游走和增殖的重要性。损害2周后，平滑肌细胞分泌激肽等因子，细胞间质开始过剩合成。

　　对这一动物模型给予不同的细胞因子，结果显示：PDFG-BB有促进内膜肥厚作用，但在体外实验时PDGF-BB与平滑肌的游走和增殖无关，在这一实验中，也仅见有促进增殖作用，不具促游走作用。加PDGF-AA后，可见内膜肥厚被抑制，可见PDGF-AA有抑制游走作用。给予bFGF时，它可促进中膜和内膜增殖，对细胞间质则没有作用。给予干扰素（IFN-γ）时，它能强有效地抑制内膜肥厚，即使10周后仍有较强的作用。TGF-β在细胞培养时表现抑制平滑肌细胞游走和增殖的作用，但给予动物时则显示促进作用，对这一现象尚无解释。

　　总之，在动脉硬化灶内存在多种细胞群、多种因子与平滑肌细胞的游走和增殖及动脉硬化病灶的形成有关。在这节中，涉及的只是一部分细胞和因子，有很多因子的作用并不清楚，也还有许多因子有待研究和发现，如最近发现了一些因子的遗传基因，这将有助于对这些因子的研究，为研究这些因子提供一个新的方法，也必将推进动脉粥样硬化研究的深入。

（黄俊军 周　新）

　　参　考　文　献

　　1．Lin SJ,Jan KM,Weinbaum S,et al.Transendetheial transport of low denity lipoprotein in association with cell mitosis in rat qorta.Arterosclerosis,1989,9:230-236

　　2.Kobayashi M,Shimada K,Dzawa T,et al.Human recombinant interleudin-1 βand tumor necrosis factor a-mediated suppersion of heparin-like compounds on cultured porcine qortin endotholeal cells.J cell physiol,1990,(144):383-390

　　3.Broze G J.Regulation of coagulation by a multivalent Kunitz-type inhibiter.Biochemistry,1990,29:7539-7546

　　4.Nagai R,Kuro-OM,Babij P,et al.Identification of two types of smooth muscle myosin heavy chain isofofms by Cdna cloinig and immunoblot analysis.J Biol Chem,1989,264:9734-9737

　　5.Kuro-OM,Nagai R,Nakahara,et al.cDNA cloning of a myosin heavy chain isoform in embyyonic smooth muscle and its expression during vasular development and in arterosderosis.J Biol Chem,1991,266:3768-3773

　　6.O’Brien KD,Allen MD,Mconald TD,et al.Vascular cell adherion moleculer1 is expressed in human coronary atherosclerosis plaques.J Clin lnvest,1993,92:945-951

　　7.Kodama T,Freeman M,Rohrer,et al.Type I macrophage scarenger receptor contains helical and xollagen like coiled,Nature,1990,343:531-535

　　8.Nagano Y,Arai H,Kita T.High, density lipoprotein loses its effcet to stimulate efflux of cholesterol from foam cells after oxidatine modification .Proc Natl Acad Sci USA,1991,28:1737-1743

　　9.Bas Kin P.Basic fibroblast growth factor binds to subendothelial extracellalar matrix and is released by heparitinase and heparin-like molecules Biochemisrty,1989,28:1737-1743