第三节　细胞免疫应答

　　一、辅助性T细胞的活化及活性

　　抗原-MHCⅡ类分子复合物与TCR的结合是使T_H细胞活化的首要信号，但TCR本身不能成功地将这个信号传递到细胞内部，也不能激发连锁效应使细胞活化，所以细胞活化需要其他成分和其他过程的协助才能完成。

　　1．TCR的信号传递TCR插入胞浆的部分太短，不能有效地传递抗原信号；但是可借助邻接的CD3和CD4，在抗原刺激发生的5秒钟内将信号导入细胞内部，激活一组蛋白酪氨酸激酶（proteintyrosinekinase，PTK）。有3种PTK与TCR信号相关；p56^lck与CD4的胞浆部分连接；ZAP70与CD3的两条ξ链连接；p59^fun与CD3的其余4条链连接（图7-3）。

图7-3TCR信号的初期传导示意图

　　PTK的活性是使蛋白质中的酪氨酸磷酸化，这种磷酸化可以调节某些关键酶的活性，使细胞更快地转导活化信号。有些抑制这种过程的药物已在临床用来有效地延迟移植排斥反应。

　　2．CD45的调节作用CD45是分子量约180～220kD的跨膜蛋白，可发现在所有的白细胞表面。CD45缺乏的T细胞不能对抗原产生免疫应答。CD45是一种酪氨酸磷酸酶，它的活性是能够消除抑制信号的磷酸化，作用对象是p56^lck，因为p56^lck的羧基端酪氨酸（tyr-505）磷酸化能降低其激酶活性，tyr-505的去磷酸化则允许PTK在抗原识别期间被激活。CD45的功能应该是防止细胞无效的活化。

　　CD45有几种不同的异构体，其区别在于细胞外部分。例如有些T细胞表达205220kD的CD45RA，而另一些则表达180kD的CD45RO。CD45RO曾一度被认作记忆性T细胞的标志，但最近的研究表明，它是细胞新近活化的象征：静止的T细胞表达CD45RA，但活化后立即改为CD45RO，几周后又恢复表达CD45RA。

　　3．协同刺激信号以上全部的复杂过程只是完成了一个抗原识别信号，并不足以使T_H细胞活化；恰恰相反，单一的抗原信号还可能导致细胞进入无能（anergy）状态。这就是说，正常的T_H细胞活化还需要第二个信号棗协同刺激（costimulation）。

　　协同刺激一直是一个热门的课题。目前已经清楚的是，协同刺激得部分一与T细胞表面的CD28分子相关。CD28的配体B7家族可表达在所有辅佐细胞上，至少有8种蛋白质分子，存在大约25％的氨基酸顺序同源性。当T细胞与辅佐细胞接触时，CD28与B7两种分子的相互作用可产生一个特殊的协同刺激，使TCR介导的抗原识别信号导致细胞的活化而不是无能。

　　4．自身活化与双向活化抗原识别和协同刺激两个信号可使T_H细胞活化，首先的反应是分泌IL-2，同时表达IL-2R；T_H细胞依赖这种IL-2的自分泌效应诱导自身分裂增殖。T_H分泌的IL-2也有旁分泌效应，诱导Tc细胞的活化。

　　两个信号使T_H细胞活化的同时，也能使细胞活化，分泌IL-1。IL-1也有很强的自分泌效应，它能刺激辅佐细胞增加MHCⅡ类分子的表达，增强抗原递呈作用，进一步促进T_H细胞的增殖。

　　5．T_H的免疫功能①T_H细胞是机体免疫应答的启动细胞，没有T_H的活化，机体会处于免疫无能状态；②活化的T_H1释放IFN、IL-2和其他免疫效应因子，可以促进T细胞应答、抑制产生、诱导迟发型超敏反应；③活化的T_H2释放IL-4和IL-5等细胞因子，可使B细胞活化、促进抗体产生。所以T_H细胞是免疫应答的中心细胞。

　　二、细胞介导的细胞毒作用

　　T细胞的另一亚群棗细胞毒性T细胞可溶解或杀伤靶细胞,芝种杀伤是抗原特异性的和MHC限制性的，并且需要T_H细胞提供的辅助。

　　1．Tc细胞的活化Tc细胞识别抗原和细胞活化的机制和过程与T_H细胞极为相似，最大的区别在于Tc的表面标志是CD8，因而只能识别与MHCⅠ类分子结合的抗原，其抗原识别是MHCⅠ类分子限制性的。因为体内大多数细胞都表达MHCⅠ类分子，所以都有可能向Tc细胞递呈抗原而成为靶细胞。

　　体内某些细胞遭受病毒感染或发生恶性病变时，会使细胞表面出现新的抗原，这类新抗原与MHC类分子连接的复合物可被Tc细胞的TCR所识别。抗原识别可产生第一个信号，经由与T_H相似的过程将信号转入胞浆内。第一信号能够诱导细胞表面亲和力的IL-2R，这时便可接受邻近的活化T_H细胞所分泌的IL-2作为第二信号，使Tc细胞激活，表现杀伤活性。

　　2．Tc细胞的杀伤活性Tc细胞杀伤靶细胞的前提条件是与靶细胞密切接触。与T_H细胞相似，Tc细胞与靶细胞的最初接触依靠粘附分子的作用，Tc细胞活化后可增强粘附分子的表达，使其与靶细胞的接触更加紧密，接触面积更大，更利于发挥杀伤作用。

　　Tc细胞杀伤机制至少有两方面：第一种机制是“谋杀”，向靶细胞施放细胞毒性蛋白，包括穿孔素（perforin）和颗粒酶（granzyme）。穿孔曾被称为溶细胞素，颗粒酶是一组丝氨酸蛋白酶，它们的来源和活性与补体C9相关，可在靶细胞膜上打孔使靶细胞溶解。第二种机制是“诱导自杀”，引起靶细胞的程序性死亡或者称为凋亡（apptosis）。细胞凋亡的精确机制尚不清楚。

　　在杀务一个靶细胞后，Tc并不失活，可以继续和重复其杀伤功能。Tc细胞还可增殖，繁衍出许多具有同样杀伤功能的Tc细胞。

　　三、细胞免疫的生理功能

　　细胞免疫应答的效应方式主要有两类：一是细胞毒作用，一是迟发型超敏反应。这两类效应合在一起，可表面出如下生理功能：

　　1．抗感染效应细胞免疫在病毒、真菌和胞内寄生性细菌入侵时，起到重要的抗感染作用。上述病原微生物感染的特点是在宿主细胞内寄生，抗体或其他机制不易发挥作用；而细胞免疫可以通过杀伤被感染细胞或引起迟发性炎症等方式，将病原微生物消灭。

　　2．抗肿瘤效应肿瘤细胞的新生抗原可以诱导免疫应答，其中细胞免疫应答能产生有效的抗肿瘤作用。

　　3．同种排斥反应T细胞对同种异体组织可发生免疫应答，称为同种反应性（alloreactivity），表现为同种器官移植时发生排斥反应（详见第二十八章）。