第五节　造血生长因子

　　造血生长因子是促进骨髓造血细胞分化增殖和定向成熟的一系列活性蛋白；可分成两大组：第一组是集落刺激因子（colonystimulatingfactor，CSF），能刺激体外培养的造血前体细胞形成定向分化的细胞克隆，但不能直接作用于淋巴细胞；第二组是白细胞介素（IL-1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11），可直接作用于淋巴细胞，亦能作用于造血前体细胞，促进其分化成熟，其中IL-3又称多能集落刺激因子。

　　（一）红细胞生成素

　　红细胞生成素（erythropoitin，EPO）是一种糖蛋白，分子量约30～39kD，主要由肾小管内皮细胞合成，也可由肝细胞和巨噬细胞产生。EPO是一种强效的造血生成因子，在0.05～1U/ml时即呈剂量依赖效应。EPO活性单一，只作用于骨髓巨核前体细胞，可刺激红祖细胞及早幼红细胞形成成熟的红细胞集落；对红细胞造血过程的调节需其他细胞因子（如IL-3、GM-CSF和IL-1等）的协同作用才能完成。EPO的产生受机体内血容量和氧分压的调节，在失血或低氧的刺激下，EPO水平迅速上升。在某些肿瘤患者，可也现EPO异常增高；骨髓造血反应不良的贫血患者，其EPO也升高。

　　EPO是最早应用于临床的细胞因子，是迄今所知作用最单一、且安全可靠的升血红蛋白制剂。对于肾贫血、再生障碍性贫血、多发性骨髓瘤及阵发性夜间血尿等均有一定疗效；此外，应用EPO还可减少手术中的输血量，并能在一定程度上纠正由恶性肿瘤、化疗及类风湿性关节炎引起的贫血。由于EPO主要由肾小管内皮细胞产生，肾性疾患引起的贫血是EPO的首选适应证；EPO纠正肾性贫血的疗效几乎是100％，但并不能改善肾功能。另外，EPO使用的有效性与机体的铁储备也有一定关系，在应用EPO后，造血增强，铁利用增强；因此应适当补给一定量的铁。

　　（二）粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子

　　粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）是分子量为22kD的糖蛋白，主要来源于活化的T细胞、B细胞、单核－巨噬细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞。GM-CSF可以作用于造血干细胞，促进其分化增殖，而所形成的细胞不限于中性粒细胞和单核－吞噬细胞系统。体外实验研究发现，随着GM-CSF浓度的增加，首先刺激单核－巨噬细胞增殖，随后是中性粒细胞，最后是嗜酸性粒细胞和巨核细胞。此外GM-CSF还能刺激多能干细胞和早期红细胞的增殖和分化。

　　（三）粒细胞集落刺激因子

　　粒细胞集落刺激因子（G-CSF）是由单核－巨噬细胞、血管内皮细胞和成纤维细胞全成的多肽，分子量为19kD。G-CSF能刺激骨髓粒细胞前体，使之分化增殖为成熟粒细胞的集落。G-CSF还能作用于完全成熟的终末粒细胞，提高中性粒细胞的吞噬能力，促进超氧化物的产生。

　　临床上G-CSF可用于各种中性粒细胞减少症的治疗。G-CSF作为肿瘤化疗的辅助制剂，在化疗前的适当时机给予，可使髓性白细胞进入细胞周期，对大剂量化疗药物的治疗更敏感；在化疗中或化疗结束后给予，可以缩短骨髓抑制期。

　　（四）单核－巨噬细胞集落刺激因子

　　单核－巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）是一种40kD的多肽，主要来源于单核－巨噬细胞、血管内皮细胞和成纤维细胞。其功能主要是刺激骨髓单核－巨噬细胞的前体细胞，使之分化成熟，形成单核细胞集落。M-CSF可刺激骨髓内单核－巨噬细胞集落的形成，后者又能分泌G-CSF和GM-CSF等，形成一个逐渐放大的细胞因子网络；同时可促进骨髓生成中性粒细胞，使细胞数量增加的同时，细胞功能也增强。M-CSF亦能作用于终末细胞，增强厉熟单核－巨噬细胞的功能。

　　M-CSF具有较强的造血作用，已试用于肿瘤化疗后多种血细胞减少症，可以加速化疗所致的中性粒和血小板减少的恢复，而且副作用减轻。M-CSF还能增加单核细胞对多中白血病细胞株的反应性，因此已试用于治疗前白血病状态的骨髓异型性征候群。