第一课　基因与癌症

　　癌症发生

　　正常情况下，细胞分裂，包括为发出细胞何时分裂指令而联合工作的信号网络都是在严格控制条件下进行的。一旦细胞分裂失去控制，其不正常分裂为何经常发生？差错为何被锁定？在网络中，一个或更多个结节的突变能发生癌症，某些环境因素条件下会造成突变（例如吸烟）某些遗传因素会造成突变，或两者兼而有之。促进癌变的因素通常必须在一个人将要发生恶性成长前会加速起来：具有某些例外，一种危险不能独立满足癌症的形成。

　　癌症特征的主要机理是：

　　1.损伤了DNA修复途径

　　2.把正常基因转化成癌基因

　　3.抑制癌症基因的功能失常。

第一节 乳腺癌

　　乳房癌在美国妇女中是癌症死亡的第二个主要原因，估计1997年美国有44190死亡，（290男性，43900女性）而卵巢癌比乳房癌死亡得少，但仍是所有女性癌症的4%，对这两种类型癌症，存在清楚的遗传联系。

　　1994年，两个乳房癌基因得到论证，第17条染色体上的BRCA1和在第13条染色体上的BRCA2。在患者在各自携带BRCA1或BRCA2突变时，在他们生命的某一刻被诊断出患有乳房癌和卵巢癌的危险。直到最近还不清楚这些基因是什么功能，直到对有关酵母蛋白质的研究才展现出它们的正常作用：它们参与修复受诱导辐射而受损害的双螺旋DNA，这就是为什么在BRCA1或BRCA2突变后不再起修复作用的道理，使DNA复制造成更大偏差有利癌症生长。

　　尽管减少死亡率的最佳选择是通过早期检测（普查BRCA1和BRCA2还未推荐），然而，去寻找抗癌药的新战略不断被开发。称之为“合成致死筛选”最新方法在酵母菌和果绳组织中寻找新药靶点，最近在酵母中研究的同样方法帮助验证BRCA1和BRCA2的功能，这就是在许多动物器官中研究治疗的药物也能应用于人类的想法。

图示：在第十七条染色体上BRCA1基因突变表达

图示：在第13 条染色体上 BRCA 2基因突变表达

第二节 淋巴癌

　　伯基特淋巴瘤（BURKITT LYMPHOMA）是一种癌的罕见形式主要影响中非的儿童，但此疾病也在其它地区有所报道，在非洲见到的类型，虽然致病机理不够清楚，但似乎与EB（Epstein-Barr-virus）病毒的传染有关。

　　伯基特淋巴癌起因于包括MYC基因在内的染色体易位。一种染色体易位意味着染色体受到破坏，易位至其它染色体上，在伯基特淋巴癌上经典的染色体易位发生在第8条染色体上，它是MYC基因的位置，因改变MYC的表达途径，因此在控制细胞生长和增殖中破坏常规功能。

　　我们仍不能确知什么原因引起染色体易位，然而，象如小鼠模型组织的研究正在使我们更好理解如何发生易位的，帮助我们理解这个过程为何影响到伯基特淋巴癌及其它诸如白血病的癌。

图示：在第八条染色体上MYC基因表达

第三节 白血病癌

　　慢性骨髓白血病（CML）是一种以恶性白血病细胞取代骨髓为特征的血细胞癌，在循环的血液中能找到许多白血病细胞，并能向脾、肝和其他器官扩散。

　　通过找到一种叫做PH染色体的不正常特殊染色体来常规诊断CML.PH，全称为philadelphia，是一个城市名，因首先在该城发现不正常染色体而命名的PH染色体。PH染色体是在长臂染色体9号和22号之间发生基因易位或基因交换的结果。交换带动两个基因一起交换：在染色22上的BCR（破碎点簇区）,9号染色体上的原致癌基因ABC（Ahlesoon白血病毒），产生具有酪氨酸氨基转移激酶活性融合蛋白杂交基因BCR-ABC编码，它激活信号传导途径导致失控的细胞生长。

　　用小白鼠把含有BCR-ABC基因病毒传染给小白鼠骨髓时，就制造出象CML疾病的模型，在另一种动物模型中已显示出融合蛋白，把正常血前体转化恶性肿瘤细胞.为了研究人类疾病，开发了封闭BCR-ABC的反叉低聚物（短DNA节片）（antisense oligomers）它专门抑制形成白血病细胞，而不会影响正常细胞的发展。这些和其它实验工艺可导致CML的治疗。

图示：在第22条染色体上BCR基因表达

图示：在第九条染色体上ABC致癌基因的表达

第四节 肠癌

　　美国癌症协会估计美国在2000年新诊断出肠癌患将是93800名，其中47100人死亡。当按非常严格程序规律分裂的正常细胞失去控制时，各种类型的癌症都会发生，而环境因素肯定能引起癌症危险（例如吸烟、膳食和锻炼）。大多数癌也有基因基础，确实几百种基因和蛋白质包含在监视细胞分裂和DNA复制过程中，一种或多种基因或蛋白质的突变有时能导致失控癌细胞生长。

　　结肠癌是一种最普通的遗传性癌综合症。在结肠、直肠中有待发现的基因是：都在染色体2上的MSH2、MSH6和染色体3上的MHL1。正常情况下，这些基因的蛋白质产物帮助修复DNA复制产生的错误，一旦MSH2、MSH6和MLH1蛋白质产生突变，就不能正常工作，不能修复复制错误，导致危险的DNA，因此也就易产生结肠癌。

　　还不清楚的是,为什么在可能产生癌的所有组织中，基因突变是基础，然而对小老鼠和布鲁尔酵母菌（brewer's yeast）中相对应基因的研究正在帮助我们进一步理解DNA修复的机理，并且环境因素的作用也可能易发生结肠癌。

图示：在第3条染色体上MHL1基因表达

图示：在第2条染色体上MSH2,MSH6基因表达

第五节 肺癌

　　在美国，不管是男还是女，肺癌是癌症引起死亡的最普通原因，事实上，北美是世界上肺癌比例最高的地区。1997年大约178100被诊断出患肺癌，而粗略估计死亡者为160400人。患肺癌者五年存活率仅占14%是很悲哀的。自1940年以来肺癌死亡率对有20年吸烟史的男女性别各有不同增加。男性肺癌90%死亡和女性肺癌80%死亡都要归因于吸烟。除吸烟是肺癌的主要危险因素外，某些如石棉类的工业物和环境因素也能引起肺癌。

　　小细胞肺癌是区别于其它类型的肺癌（发现癌症已发生转移）,一年查出近110000癌症患者。1982在小细胞肺癌细胞丝中首先检测出染色体。对于其它癌，观察到控制细胞生长和分裂的各种分子的突变（癌基因和肿瘤——抑制基因）一个突变不可能导致癌成长。基本的研究进入这些分子的功能研究——它们为何和什么时候起作用——这将帮助与肺癌和其它癌作斗争，并找到合适治疗的线索。

图示：在第3条染色体上SCLC1基因的表达

第六节 恶性黑色素瘤

　　在1997年大约40300美国人被诊断出具有恶性黑色素瘤，黑色素瘤是一种最具攻击性的皮肤癌。黑色素在具轻微色素皮肤人群中是最普通的，有黑色素瘤的人群是易发展成新黑色素瘤的高危人群。

　　在某些情况下，有家属史的危险性。家属遗传中，9号染色体上CDKN2基因突变能构成对黑色素瘤的敏感性，称为P16蛋白的CDKN2编码是细胞分裂环中一种重要的调节基因，它起着在细胞分裂前终止从合成DNA中来的细胞分裂。P16一旦停止工作，皮肤细胞就失去控制细胞分裂环的制动闸，就会继续无节制增生。增生至某一点能感到皮肤生长突然变化，或出现痣块。

　　与黑色素瘤作斗争的最有力武器是：

　　1.预防:穿保护衣服和使用遮阳屏障

　　2.早期检查及早发现皮肤生长变化或出现新的生长。因为在P16途径中其它成分功能障碍也会影响其它癌变，所以通过研究P16的分子生物学可把黑色素瘤与其它类型癌区分开来。

图示：在第9条染色体上CDKN2基因表达

第七节 内分泌肿瘤

　　多发性内分泌腺瘤形成（MEN）是一种由导致增生（非正常性组合或增加组织中正常排列细胞的数量）及由分泌系统中两个至更多成分的功能亢进（过剩功能）。因为它们把激素释放至血流中，所以内分泌腺在人体区别于其它器官。激素是跟随血液流动控制和指令各种器官功能的有力化学物质。正常情况下，内分泌腺体释放的激素是仔细平衡以满足人体需要，当一个人有MEN时，特殊的内分泌腺体例如甲状腺体、胰腺体、垂体腺趋向于过度活跃，当这些腺体过度驱动时，导致这样的结果：血液中过多的钙（导致肾结石或肾危害）、疲劳、虚弱、肌肉或骨骼疼痛、便秘、消化不良和骨胳纤细。

　　已发现多年的染色体Ⅱ上的MEN1基因于1997年有更精细的图谱。

图示：在第11条染色体上MEN1基因表达

第八节 多发性神经纤维瘤

　　多发性神经纤维瘤型2（NF2）是一种听力神经上以良性肿瘤发展为特征的罕见遗传障碍疾病。此疾病还以恶性中枢神经系统肿瘤的发展为特征。

　　NF2基因已复制于染色体22上，所以也称为“抑制肿瘤基因“，象其它肿瘤抑制基因一样（例如P53和Rb）。NF2的正常功能是对细胞生长和分裂起制动闸作用，确信细胞不会无控制地分裂，就如它们肿瘤中控制细胞分裂一样。NF2突变削弱它自己的功能，并解释了在多发性神经纤维瘤患者中观察到的临床症状。NF-2具有常规染色体显性遗传特征，即意味着男女性别受影响机会均等，受到父母影响的每个儿童有50%遗传基因的机会。

　　我们正在通过深入研究多发性神经纤维瘤型2及设计小白鼠模型组织的研究，掌握更多有关NF2基因的功能，但仍不知NF2在细胞中确实的分子功能。虽然蛋白质类似于：cytoskeleton membrance联结着蛋白质的ERM家系。有关2紧密伙伴的进一步研究工作将有助于确认未来药物治疗的潜在特殊目标。

图示：在第22条染色体上NF2基因表达

第九节 P53基因

　　P53基因象Rb基因，是一种肿瘤抑制基因，例如它的活动终止肿瘤的形成，如果一个从他（她）的父母那里遗传到P53的一个功能性拷贝，那么他们就易感染癌，并常在成熟早期的各个组织中发展几个独立的肿瘤，但这条件是罕见的就如所知道Li-fraumeni综合症那样，然而在大多数肿瘤类型中发现了P53突变，并有助于形成肿瘤的分子活动的复杂网络。

　　P53基因已被定位于染色体17，在细胞中P53蛋白结合DNA。它依次刺激另一个基因，结果产生细胞之间起分裂作用的P21蛋白——刺激蛋白（cdk2）。当P21和cdk2络合时，细胞不能通过下一步细胞分裂,突变的P53不能以有效方式长久连结至DNA上，因此P21蛋白质不会有效地为细胞分裂起到“停止信号“的作用，细胞分裂失控形成肿瘤。借助于小白鼠为人类癌症阐明癌症生长的分子机理，已采用有力的”基因叩开“工艺。确存在P53所有正常功能大量的信息量及它在人类癌症中的突变表达，大量反映它在人类癌症发病机制中起关键作用的信息。P53恰是一种达到肿瘤形成顶点的网络事件中的一种成分。

图示：在第17条染色体上P53基因表达

第十节 胰腺癌

　　胰腺是负责产生激素胰岛素的，同时还有其它物质，它还对蛋白质的消化起到关键作用。在美国1997年估计增长27000名胰腺癌患者，其中28100名死于该疾病。

　　大约90%胰腺癌患者失去一部分染色体18，在1996年，从死于胰腺癌病人身上发现了肿瘤表达基因DPC4（smad4）所以DPC4可能在胰腺癌中起到作用，在脊椎动物存在smad蛋白质的全部家系中，包含设计途径的转化生长因素——Beta（TGT-Beta）的信号传导,另一种表达基因是P53和Rb，如果发生突变或缺乏基因组，就能引起各种组织的癌细胞生长。

　　DPC4（smad4）同系化合物存在于蠕虫（caenorhabditis elegans）老鼠和果蝇中（drosuphila）.

　　在daosophila中，当缺少DPC4基因时有许多发展性的缺陷，而且同系物smad4突变的鼠胚胎在胚胎发育7.5天前就死亡，由于减少了细胞增殖减小了鼠尺寸，对这些有机体模型的研究将有助于阐明smad4和有关人类蛋白的作用。

图示:在第十八条染色体上的DPC4肿瘤基因表达.

第十一节 前列腺癌

　　前列腺癌在美国是导致美国男性死亡的死二位原因。1998年美国男性中诊断出患前列腺癌的大约39200名。前列腺癌的死亡率美籍非洲男性是美籍白种人的两倍多，前列腺癌死亡率随年龄增长而增长，前列腺癌患者的75%是在65岁以上被诊断出来的。

　　尽管前列腺癌的高度流行，很少知道有某些男性对此病的遗传性感染原因，大量的研究指出家庭更是主要的危性因素，它可能对全部前列腺癌估计起到5~10%的作用。

　　最近最重要的突破之一可能是在称之为HPC1的表达基因在染色体1上发现,对前列腺癌的敏感位置，它可解释500例前列腺癌有关HPC1的情况。接下去一步是克隆肠基因，一旦研究掌握顺序，他们将能探索HPC1顺序与以前来自人类和动物的蛋白比较，这将提供HPC1在细胞起功能作用的线索，提供找到药物点的潜在起始点。

图示:在染色体1上HPC1肿瘤表达基因

第十二节 RS癌症基因

　　癌症发生在人体组织中的细胞生长分化失去控制和混乱时.而不会有两种癌是遗传性完全一致的(甚至在同一组织类型中),正常细胞生长只存在很少的途径能发生差错.不正常途径之一是刺激细胞生长的基因出现超常活跃,这种异动的基因称为”致癌基因”.

　　Ras是一种在染色体11上被发现的致癌基因,它以开关的作用帮助传播信息.当细胞表面的受体刺激时(例如,激素),Ras被打开,并发出细胞生长的指令.如果细胞表面的受体没受到刺激的话,Ras是处于休眠状态.大约30%的癌症是由于发生Ras突变,结果充当开关作用的Ras永久地打开着,不管细胞表面的受体是被激活或不被激活一直指令细胞不顾一切地生长.

　　单个致癌基因通常不足以把一种正常细胞转变为癌细胞,只有许多不同的基因中发生多种突变才会产生癌细胞.为了阐明导致癌细胞的复杂网络关系,小鼠常用作人类疾病的模型,它将促使我们理解和确认新药和治疗的可能目标.

图示: 染色体11上致癌基因Ras

第十三节 成视网膜细胞瘤

　　成视网膜细胞瘤发生在幼儿身上,影响一岁的儿童达20,000名.肿瘤从未成熟视网膜----担负检测光和颜色的眼睛部分----发展而来.既有遗传的也有非遗传的成视网膜细胞瘤,形式.以遗传而言,复合肿瘤都是在眼睛中,而非遗传性的仅一只眼睛受到一个肿瘤的影响.

　　在遗传型中,一种称之为Rb的基因从染色体13中丧失,由于Rb的缺乏似乎与成视网膜细胞瘤有关,所以可认为Rb在正常细胞中的作用是抑制肿瘤的形成.Rb在人体的所有细胞中找到,它在正常条件下通过防止某些调节蛋白不发生触发DNA复制的方式对细胞分裂环起制动闸作用.如果失去了Rb,细胞就会在无控制状态下反复复制自己,最终形成肿瘤.

　　成视网膜细胞瘤如果不治疗,几乎是致命的,但如果早期诊断并采用现代方法治疗,其生存率超过90%.由于Rb基因在所有细胞类型中均能找到,所以Rb肿瘤抑制分子机理的研究将洞察许多癌的进展,而不单指成视网膜细胞瘤.

图示:在第十三条染色体上表达的Rb基因

第十四节 希佩尔-林道病综合症

　　希佩尔—林道病综合症(VONHIPPEL——LINDAU SYNDROME)是一种以血管不正常生长为特征的多系统障碍疾病.而血管正常生长象树状一样.具VHL疾病的人时有毛细管节出现，这些节称为血管瘤或称为成血管细胞瘤．可长在视网膜，大脑某一部位，脊柱索，肾上腺和身体其他部位．

　　VHL疾病的基因定位于染色体３上，以显性方式遗传，如果父母一方有一种显性基因，那么他（她）的下一代就有５０％的机会遗传那种基因．VHL基因是一种肿瘤抑制基因，这就意味着它在正常细胞中的作用是停止无控止的生长和增殖．如果VHL基因失去或突变，那么它对细胞生长的遗传影响就是失去或缩小与其它调节蛋白缺陷结合的能力，能引起癌生长．就象Rb肿瘤抑制基因那样，ＶＨＬ似乎对肿瘤基因的多步骤过程起着＂守门员＂作用．虽然未涉及任何其它人类蛋白的已知家系，但在小鼠和鼠中找到了人类VHL的同源性，运用这些动物作为人类疾病模型有机体的实验正在帮研究人员发现VUL的正常的生理作用，通过这种发现可洞察它的发病机理．初步结果认为VHL在调节细胞环的出口形式方面起作用．

图示：在第三条染色体上VHL基因表达

上海科技编译

资料来源：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/