家族性高胆固醇血症是由于遗传因素导致LDL受体(LDL-R)缺陷,从而引起LDL代谢障碍。其症状表现为在幼儿期即可形成动脉粥样硬化,可早于10岁左右发生心肌梗塞。
由于该病是LDL-R基因突变引发的疾病,所以很难用前述的方法制作成功动物模型,而是通过育种学和遗传学的方法获得的。1974年渡边从日本白色种兔发现一只高脂血症的变种,经传代筛选于1979年获得成功。是现在唯一的LDL受体缺陷动物。这种兔被名命为“watanble heritablehyperlipidemic rabbit,WHHL”,WHHL的LDL受体先天性缺陷,从出生时表现为高胆固醇血症,幼龄时自发形成动脉硬化、心肌梗塞、黄色瘤,其症状与FH患者极其相似。因此,WHHL是作为脂质代谢、动脉硬化不可多得的模型,已被世界各地广泛应用于研究。直接购买WHHL种兔,进行饲养即可。
一、WHHL特征
脂质代谢异常是WHHL的主要特征。血液胆固醇大部分以低密度脂蛋白(LDL)为载体被转运,其中2/3的LDL与细胞膜的LDL受体结合被摄入细胞内,在细胞内被分解为氨基酸和游离胆固醇。游离胆固醇作为细胞膜的构成成份,或者作为胆汁酸、固醇类激素的前体物质而被利用。此外,当细胞内胆固醇过剩时可通过几方面调节,①经过再酯化(ACAT活化)贮存于细胞内;②胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶活性被抑制,胆固醇合成量减少;③LDL受体合成被抑制,从血中摄取LDL也受到抑制从而导致细胞内胆固醇含量下降。当细胞内胆固醇不足时,HMG-CoA还原酶活性被激活,胆固醇合成加速。同时,LDL受体合成加速,从血中摄取LDL的量也增加,细胞内胆固醇增加。正常细胞通过这种机制调节LDL代谢。
WHHL同FH患者一样,由于LDL受体缺陷,LDL受体途径受阴,使血脂在血液中堆积。WHHL的皮肤纤维母细胞、肝、肾上腺及其他器官细胞的LDL受体,结合血中LDL的能力仅为正常兔的5%。
表22-2 正常兔与WHHL血脂对照表
血中TC值(mg/dl) | 月 龄 | ||
正常兔 | WHHL | ||
总胆固醇 | 33±13 | 810±110 | 2~3 |
脂蛋白中胆固醇 | 4~5 6~7 | ||
VLDL | 3.3±1.5 | 118±31 | 8~9 |
IDL | 1.3±0.6 | 98±28 | 10~12 |
LDL | 7.0±6.9 | 533±127 | 13~15 |
HDL | 20.0±4.0 | 6±1 | 19~24 16~18 |
LDL受体由DNA基因转录为mRNA到合成蛋白质,必须在高尔基体结合糖链转变成成熟的受体被运至细胞表面。在WHHL,由于受体的前体运输到高尔基体的过程受阻,因此被运送到细胞表面的LDL受体很少,LDL进入细胞内的代谢量极少,导致LDL大量停滞于血液形成高LDL血症。从表22-1看,WHHL血中胆固醇浓度是正常兔的25倍以上,脂蛋白中的胆固醇,包括极低密度脂蛋白(VLDL)、中密度脂蛋白(IDL)和LDL也大大高于正常兔的浓度,特别是被称为动脉硬化的危险因子LDL是正常兔的70倍以上。另一方面,由于细胞内经受体途径摄取LDL不足,导致HMG-CoA还原酶的活化,细胞内胆固醇不断地生成。
二、大动脉,冠状动脉的病变
动脉粥样硬化是内膜纤维性增厚形成粥样斑块的病理改变。其形成机制是不明原因使内皮细胞损害,受损部位引起血小板的凝集,血小板、白细胞等释放的物质促使中膜平滑肌增殖,增殖的平滑肌细胞浸入内膜层;另一方面,过剩的脂蛋白等血浆成分侵入内皮细胞缺损部分,使平滑肌细胞或由单核细胞转化的巨噬细胞对这些物质进行吞噬后形成大量泡沫细胞,这种变化的反复作用导致粥样硬化的发生。WHHL的情况是LDL的大部分不能经受体途径在细胞内代谢,滞留于血,不断积蓄。LDL长期滞留血液间,由化学因素氧化成变性LDL,巨噬细胞摄取变性LDL而泡沫化。从新生兔开始,发生含平滑肌细胞的内膜增厚。肉眼即可观察断乳兔(生后约40天)的病理改变。表22-3所示,4月龄的发病率为100%,经组织学观察,含泡沫细胞的内膜出现增厚。成熟龄(7月龄)的大动脉内膜面约36%的面积发生病变。随着年龄增加病变面积扩大,在内膜深层可见粥样斑块形成,弹性纤维变得肥厚、膨胀、断裂、钙盐沉着等典型的粥样硬化特点。
冠状动脉由于粥样硬化引起狭窄,是导致心肌梗塞的重要原因。心肌坏死是由于缺血而发生的,原则上必须有75%以上的冠状动脉发生狭窄。1980年以前的WHHL系冠状动脉发病率6月龄约占15%,20月龄也仅是50%的低发生率。这样低发生率的动物模型难以为实验所利用,通过用遗传学、育种学的方法开发了好发冠状动脉疾患的种系。现在6月龄发生率是100%,75%以上狭窄病变从幼龄到13月龄就有发生(见表22-3)。因此,以前20月龄以上高龄才发生心肌梗塞,现在则从7~20月龄就有大部分发生。这种用育种学的方法能够扩大冠状动脉狭窄病变的现象,说明这种病变的进展与遗传有很大的关系。
三、其他的病变
WHHL的LDL受体缺陷引起高胆固醇血症,带来大动脉、冠状动脉、头颈头脉、肾动脉、胰腺动脉等等的粥样斑化。而LDL受体缺陷的人还会在胰腺引起类似慢性炎症的一系列变化。黄色瘤多发于关节部位与人高胆固醇血症患者相同。人高脂血症患者可见自然发生的股骨头坏死,以及听力障碍等症状,在WHHL中也有类似的病理改变。
表22-3 WHHL模型大动脉、冠状动脉病变进展
月龄 | 大 动脉 | 月龄 | 大 动脉 | ||
发生率 | 病复面积* | 发生率 | 病复面积* | ||
20日~3 | 87% | 3.3±0.9% | 2~3 | 83% | 44.7±9.9% |
49日~5 | 100% | 17.1±2.9% | 4~5 | 90% | 49.8±8.1% |
6~7 | 100% | 29.7±2.2% | 6~7 | 100% | 55.4±5.5% |
8~9 | 100% | 35.8±3.2% | 8~9 | 100% | 63.8±4.3% |
10~12 | 100% | 46.5±2.8% | 10~12 | 100% | 65.9±4.4% |
13~15 | 100% | 59.8±3.0% | 13~15 | 100% | 82.8±3.2% |
16~18 | 100% | 54.5±3.4% | 16~18 | 100% | 79.8±2.7% |
19~24 | 100% | 71.9±4.6% | 19~24 | 100% | 83.8±2.9% |
*:以大动脉或冠状动脉内膜面积为100%。
四、与人病态异同的应用研究
WHHL的高胆固醇血症,动脉硬化,黄色瘤等症状同FH患者症状十分相似。一个较大的差异点是在WHHL高胆固醇血症并发高甘油三酯血症,WHHL的异种杂交体没有发生高胆固醇血症。前者可能是人与兔种系差异,后者则是生活环境的不同所引起的。
WHHL常用于脂质代谢、脂蛋白的相关研究和动脉硬化、心肌梗塞成因和进展机制的研究,降脂药、抗动脉硬化剂的开发研究等,以及涉及相关方面的研究WHHL是不可多得地动物模型,被广泛利用并取得了巨大的成果。
Copyright @ 2002-2010 濠电姷鏁告慨鐑藉极閸涘﹥鍙忛柣鎴f閺嬩線鏌涘☉姗堟敾闁告瑥绻橀弻锝夊箣閿濆棭妫勯梺鍝勵儎缁舵岸寮婚悢鍏尖拻閻庨潧澹婂Σ顔剧磼閻愵剙鍔ゆい顓犲厴瀵鏁愭径濠勭杸濡炪倖甯婇悞锕傚磿閹剧粯鈷戦柟鑲╁仜婵″ジ鏌涙繝鍌涘仴鐎殿喛顕ч埥澶愬閳哄倹娅囬梻浣瑰缁诲倸螞濞戔懞鍥Ψ瑜忕壕钘壝归敐鍛儓鐎涙繄绱撻崒姘毙㈤柨鏇ㄤ簻椤曪絿鎷犲顔兼倯婵犮垼娉涢敃锝囨閸洘鈷戦柛娑橈攻婢跺嫰鏌涢幘瀵告噧闁宠绉归弫鎰緞鐎Q勫缂傚倷绀侀鍫ュ磿婵犳熬缍栭柨鏇炲€归悡鏇㈡煛閸愶絽浜鹃梺鎼炲妼閻忔繈顢氶敐鍡欑瘈婵﹩鍎佃閺屾稑顫濋妷銉㈠亾閺囩儑鑰块梺顒€绉撮悞鍨亜閹烘埊鍔熺紒澶屾暬閺屾稓鈧綆浜濋崵鍥煙椤旂偓鏆鐐村笒铻栧ù锝呭级鐎氳偐绱撻崒姘偓鐑芥倿閿曞倹鏅紓鍌欑劍椤ㄥ棛鏁敓鐘茶摕闁靛ň鏅涢崡铏繆椤栨縿鈧偓闁稿鎸搁埞鎴﹀幢椤撯檧鍋撻崹顔衡偓鎺戭潩閿濆懍澹曟繝娈垮枛閿曘劌鈻嶉敐鍥潟闁圭儤鍤﹂悢鐑樺珰闁肩⒈鍓﹂弳鈥斥攽閻樺灚鏆╅柛瀣洴椤㈡岸顢橀姀鐘殿槯濠殿喗銇涢崑鎾绘煟濞戝崬鏋涢摶鏍煕濞戝崬鏋涘ù婊冩贡缁辨捇宕掑▎鎴濆鐎光偓閿濆懏鍋ョ€规洏鍨介弻鍡楊吋閸″繑瀚奸梻鍌氬€搁悧濠勭矙閹惧瓨娅犻柡鍥╁枍缁诲棙銇勯幇鍓佺У婵炲牊岣跨槐鎺楊敋閸涱厼绠瑰銈庡亝缁诲牓骞婂⿰鍫熷仺闂傚牊绋戞俊鍥⒒閸屾瑧鍔嶉柟顔肩埣瀹曟洖饪伴崼婵堫槰闂佸憡鐟i崕宕囧妤e啯鈷戦悹鍥ㄥ絻椤掋垺銇勯弮鈧悧鐘茬暦娴兼潙鍗抽柣妯诲絻閻忓﹤鈹戦悙鍙夘棡闁告梹甯為幑銏ゅ幢濡寮垮┑鐘绘涧濡盯鎮為悙顑跨箚闁哄被鍎查弫杈╃磼缂佹ḿ绠撻柍缁樻崌瀹曞綊顢欓悾灞奸偗濠电姷鏁搁崑娑樜熸繝鍥у偍濠靛倿娼荤紞鏍叓閸ャ劎鈯曢柟顖滃仱閺屾盯鏁傜拠鎻掔闂佹寧绋掔划宀勫煘閹达箑鐓¢柛鈩冾殘娴犳潙顪冮妶鍡樿偁闁搞儺鐓堝Λ鍕倵楠炲灝鍔氭い锔垮嵆閸╂盯骞嬮敂鐣屽幘婵犳鍠楅崝鏇㈠焵椤掍焦绀嬬€殿喗濞婇崺鈧い鎺戝閳锋垿鏌涘☉姗堟缂佸爼浜堕弻娑㈡晲鎼粹剝鐏堢€光偓閿濆懏鍋ラ柟顔哄灲瀹曟浜搁弽銊ヮ伖闂備浇宕甸崰鎰版偡閵壯€鍋撳鐓庡缂侇喖鐗撳畷姗€鍩炴径鍝ョ泿闂備礁鎼ú銈呂涘Δ鍛疇闁规壆澧楅崕妤呮煕閳╁啰鈯曢柣鎾存礋閺岀喐瀵肩€涙ɑ閿梺鍝勵儑閸犳牠寮婚敐澶婄閻庨潧鎲¢崳顔剧磽娴d粙鍝洪悽顖滃仱閸┾偓妞ゆ帒锕︾粔闈浢瑰⿰鍕疄鐎规洘鍨挎俊鐑芥晜鏉炴壆鐩庨梺鐟板悑閻n亪宕洪崟顐熸灁闁哄洢鍨洪悡蹇涙煕閵夋垵鍠氭导鍌滅磽娴e搫校闁烩晩鍨辨穱濠囨倻閼恒儲娅囬梺閫炲苯澧存い銏℃閺佹捇鏁撻敓锟�. piccc.com 闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧綊鏌熼梻瀵割槮缁炬儳缍婇弻鐔兼⒒鐎靛壊妲紒鐐劤缂嶅﹪寮婚敐澶婄闁挎繂鎲涢幘缁樼厱闁靛牆鎳庨顓㈡煛鐏炲墽娲存鐐达耿閹崇娀顢楁径瀣撴粓姊绘担瑙勫仩闁告柨绉堕幑銏ゅ礃椤斿槈锕傛煕閺囥劌鐏犻柛鎰ㄥ亾婵$偑鍊栭崝锕€顭块埀顒勬煛婢舵ê寮慨濠冩そ閺屽懘鎮欓懠璺侯伃婵犫拃灞芥珝闁哄本鐩幃銏ゅ川婵犲嫮鈻忛梻浣风串缁插潡宕楀Ο璁崇箚婵繂鐭堝Σ鐑芥⒑缁嬫鍎愰柟鍛婃倐閸┿儲寰勬繛鐐€哄銈嗘寙閸屾粌鍤紓鍌欑閸婂摜绮旈棃娑愮細闊洦绋戞儫閻熸粌绻橀幆渚€宕奸妷锔规嫼濠殿喚鎳撳ú銈夋倶閸欏绠惧ù锝呭暱閸熶即骞楅妷鈺傗拻闁稿本鐟ㄩ崗宀勫几椤忓牊鐓ラ柡鍥埀顒佺箞閵嗕礁顫濇0婵囨櫍闂佺粯蓱閸撴艾岣块悢鍏尖拺闁革富鍘兼禍楣冩煕閹剧澹樺畝锝呮健閸╋繝宕ㄩ鎯у箻闂備礁鎲$缓鍧楀磿閺屻儱姹查柍鍝勬噺閻撴洘淇婇姘儓闁兼瓕顫夐妵鍕敂閸曨偅娈绘繝纰樷偓宕囧煟鐎规洖宕灃闁逞屽墴閿濈偞鎯旈姀銏㈢槇濠电偛鐗嗛悘婵嬪几閻斿吋鐓欑紒瀣仢閺嗛亶鏌i敐鍛Щ闁宠鍨垮畷閬嶅煛閸屾艾鍘為梻浣告惈椤︻垶鎮ч崘顔肩柧婵犻潧顑嗛弲顒佺節婵犲倻澧涢柍閿嬪灩缁辨挻鎷呴惂绋垮彆婵炴挻纰嶉惄顖炲蓟濞戙垺鍋愮€规洖娲ら埛宀勬倵鐟欏嫭绀冪紒璇茬墦瀵偊宕橀鑲╋紲濠电偞鍨堕懝楣冪嵁閹扮増鈷戦悹鍥皺缁犳娊鏌涚€n剙鏋涚€殿喗鐓¢、鏇㈠閳╁啰妲戝┑鐘殿暜缁辨洟宕戦幋鐐差嚤闁搞儺鍓欑壕鍏肩節婵犲倹鍣界€规洘鐓″缁樻媴閸涘﹥鍎撻梺鍝勭墱閸撶喖骞嗛崟顖f晬闁绘劙娼х粊锕€鈹戦埥鍡楃仩闁告艾顑呴悾閿嬪緞閹邦厾鍘介梺鐟邦嚟閸嬪秶绱撳鑸电厓鐟滄粓宕滃┑瀣垫晪鐟滄棃鍨鹃弮鍫濈妞ゆ柨妲堣閺屾盯鍩勯崘锛勭窗闂佸疇顫夌粙鎾舵閹捐纾兼慨妯荤樂閿涘嫮纾奸柤鎼佹涧閸濇椽鏌e☉鍗炴珝鐎规洘锕㈤崺锟犲礃閻愵剛銈梻浣筋嚙閸戠晫绱為崱妯碱洸婵犲﹤鎳愰悳缁樼箾閹寸偟鎳呯紒鈾€鍋撻梻浣圭湽閸ㄨ棄岣胯閻☆參姊绘担鍛婃喐闁革絻鍎靛畷褰掑醇閺囨ǚ鍋撴笟鈧顕€宕奸悢铚傜盎闂備胶枪缁绘劙鎯冮悜钘夌缂備焦岣跨粻楣冨级閸繂鈷旂紒澶樺墮閳规垿顢欓崫鍕ㄥ亾濡も偓閳藉鎮界粙鍧楀敹闂佸搫娲ㄩ崰鎾诲储闁秵鈷戦柟绋挎捣缁犳挾绱掔紒妯烘诞闁诡噣绠栧畷褰掝敃椤愶綆鍟嶉梻浣虹帛閸旀ḿ浜稿▎鎴犱笉濠电姵纰嶉悡娑樏归敐鍫綈鐎规洖鐭傞弻鈩冩媴鐟欏嫬纾抽梺杞扮劍閹瑰洭寮幘缁樻櫢闁跨噦鎷� 婵犵數濮烽弫鍛婃叏閻戣棄鏋侀柛娑橈攻閸欏繘鏌i幋锝嗩棄闁哄绶氶弻娑樷槈濮楀牊鏁鹃梺鍛婄懃缁绘﹢寮婚敐澶婄闁挎繂妫Λ鍕⒑閸濆嫷鍎庣紒鑸靛哺瀵鈽夊Ο閿嬵潔濠殿喗顨呴悧濠囧极妤e啯鈷戦柛娑橈功閹冲啰绱掔紒妯虹伌濠碉紕鏁诲畷鐔碱敍濮橀硸鍟嬮梻浣告啞椤ㄥ牓宕戦悢鍝ヮ浄闁兼祴鏅濈壕濂告煟閹伴潧澧柛鏂诲€栭妵鍕敇閻樻彃骞嬮悗娈垮枛椤兘骞冮姀銈嗗亗閹艰揪缍嗗Σ鍫曟煟閻斿摜鐭婄紒缁樺笒椤曪綀顦归柛鈹惧亾濡炪倖甯掗崐鑽ゅ閽樺褰掓晲閸モ晜鎲橀梺鎼炲€栭悷锔界┍婵犲浂鏁冮柨婵嗘川閻ゅ嫰鎮楀▓鍨灈妞ゎ厼鍢查锝夊箻椤旂⒈娼婇梺缁樓归褔寮憴鍕瘈闁汇垽娼ч埢鍫熺箾娴e啿鍘惧ú顏勎у鐧哥畱濞差參宕洪敓鐘插窛妞ゆ棁顫夌€氬ジ姊绘担渚敯闁稿鍔欏畷鎴濃槈閵忕姷鍔﹀銈嗗笂閼宠埖鏅堕鍫濈闂侇剙绉甸悡鏇熴亜閹板墎鎮煎┑鈥虫喘閺岋繝鍩€椤掍胶顩烽悗锝庡亞閸樿棄鈹戦埥鍡楃仴婵炲拑绲剧粋鎺戔槈閵忥紕鍘搁梺绯曗偓宕囩婵炲懎鎳橀弻宥囨喆閸曨偆浼屽銈冨灪閻熝囧箯閻樿绠甸柟鐑樻煟閸嬫牠姊虹拠鍙夊攭妞ゎ偄顦叅婵犻潧顑戠紞鏍ь熆鐠鸿櫣鐏辩紒鎲嬬畱闇夐柣妯烘▕閸庡繒绱掗埀顒勫醇閵夛妇鍘卞┑鐐叉濞存艾危鐟欏嫮绠鹃柛娑卞枟瀹曞本鎱ㄦ繝鍕笡闁瑰嘲鎳樺畷銊︾節閸涱垼鏀ㄦ繝鐢靛Л閹峰啴宕熼崹顐ゆ殽婵$偑鍊ら崢濂告倶濠靛﹦浜介梻浣稿悑缁佹挳寮插▎鎴犵當濠㈣泛饪村〒濠氭煏閸繃顥犲褔浜堕弻娑氣偓锝庡墮娴犻亶鏌熼鍡欑瘈濠碉紕鍏橀崺锟犲磼濠婂啫绠洪梻鍌欑閹碱偄煤閵娾晛纾绘繛鎴欏灩閻掑灚銇勯幒鍡椾壕濠电姭鍋撻梺顒€绉撮悞鍨亜閹哄秷鍏岄柛鐔哥叀閺岀喖宕欓妶鍡楊伓12011913闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧綊鏌熼梻瀵割槮缁炬儳缍婇弻鐔兼⒒鐎靛壊妲紒鎯у⒔閹虫捇鈥旈崘顏佸亾閿濆簼绨奸柟鐧哥秮閺岋綁顢橀悙鎼闂侀潧妫欑敮鎺楋綖濠靛鏅查柛娑卞墮椤ユ艾鈹戞幊閸婃鎱ㄩ悜钘夌;婵炴垟鎳為崶顒佸仺缂佸瀵ч悗顒勬⒑閻熸澘鈷旂紒顕呭灦瀹曟垿骞囬悧鍫㈠幈闂佸綊鍋婇崹鎵閿曞倹鐓熼柕蹇曞閻撳吋鎱ㄦ繝鍌ょ吋鐎规洘甯掗埢搴ㄥ箣閿濆洨宕堕梻鍌欑閹诧繝骞愭繝姘仭鐟滃繘宕氶幒妤€绫嶉柛灞绢殔娴滈箖姊婚崼鐔衡姇闁硅尙枪閳藉骞樺畷鍥嗭綁鏌曢崶褍顏€殿喕绮欓、鏇綖椤撶喎濯伴梻鍌欒兌缁垶骞愰崼鏇炵?闁汇垻枪閽冪喖鏌ㄥ┑鍡╂Ц闁告濞婇弻锝夊箛椤撶姰鍋為梺绋款儐閹瑰洤鐣烽悜绛嬫晣婵炴垶眉婢规洖鈹戦缁撶細闁稿鎸鹃埀顒佺啲閹凤拷 |