闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧綊鏌熼梻瀵割槮缁炬儳缍婇弻锝夊箣閿濆憛鎾绘煕閵堝懎顏柡灞诲€濆畷顐﹀Ψ閿旇姤鐦庡┑鐐差嚟婵數鍠婂鍡欌攳濠电姴娲﹂崐閿嬨亜韫囨挸顏ら柛瀣崌瀵粙顢橀悙鑼偓顓㈡⒑濮瑰洤鐏弸顏嗙磼閻橀潧鈻堥柡宀€鍠栭幃褔宕奸悢鍝勫殥缂傚倷鑳舵慨鐢告偂閿熺姴钃熼柡鍥风磿閻も偓闁诲函缍嗘禍鏍磻閹捐鍗抽柣妯哄悁缁楀姊洪幐搴g畵妞わ缚鍗抽幃锟犲Ψ閳哄倻鍘搁梺鎼炲労閻撳牆鈻撻弬妫电懓饪伴崼銏㈡毇濠殿喖锕ュ浠嬪箰婵犲啫绶炲┑鐘插暞椤斿秹姊绘担鍛婃喐濠殿喚鏁婚幃褔鎮╁顔兼婵犵數濮电喊宥夊疾閹绘帩鐔嗛悹铏瑰皑閸旂喖鏌i銏狀伃婵﹨娅g划娆撳箰鎼淬垺瀚抽梻浣哄帶濠€閬嶅磻閹惧墎鐭夐柟鐑樺焾濞笺劑鏌嶈閸撴瑩锝炶箛鎾佹椽顢旈崟顐ょ崺濠电姷鏁告慨鎾磹閹间緤缍栭柛娑樼摠閳锋垹绱掔€n偒鍎ラ柛搴㈠姍閺岀喖鎮烽悧鍫熸倷濡炪値鍋勭换鎺旀閹烘嚦鐔兼嚃閳哄啯顫岄梻浣侯攰閸嬫劗鎮伴妷鈺佺劦妞ゆ帒鍟惃娲煟閳轰礁顒㈢紒缁樼箞閹粙妫冨☉妤€鎽嬫俊鐐€栧ú妯煎垝鎼达絽鍨濆┑鐘宠壘缁狅綁鏌eΟ璇茬祷闁汇倖鍎抽埞鎴︽偐濞堟寧姣屽┑鈩冨絻閹虫ê鐣疯ぐ鎺撳仺缂佸娉曢敍娑㈡⒑鐟欏嫬顥嬪褎顨婂畷鎴濃攽閸垻锛濇繛杈剧到椤牠鎳栭埡鍌氬簥闂佺硶鍓濈粙鎺楁偂韫囨稒鐓曟い鎰剁悼缁犳牠鏌涢敐鍡樸仢闁哄本鐩弫鎰板幢濡晲铏庨梻浣告惈閻绱炴笟鈧悰顔碱潨閳ь剙鐣烽敓鐘冲€烽柟缁樺俯濞笺儳绱撻崒姘偓鐑芥嚄閸撲礁鍨濇い鏍仦閸庡孩銇勯弽顐户鐎规挷绶氶幃妤呮晲鎼粹剝鐏嶉梺鍝勬噺閻擄繝寮诲☉銏犵労闁告劦浜濋崳褍鈹戦悙鏉戞瘑闁搞儯鍔夐幏娲煟閻樺弶澶勭憸鏉垮暣椤㈡濮€閵堝棛鍘介梺鍝勫暞閸ㄥ灚鏅剁€涙﹩娈介柣鎰皺缁犲鏌℃担瑙勫磳闁轰焦鎹囬弫鎾绘晸閿燂拷 闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧綊鏌熼梻瀵割槮缁惧墽鎳撻—鍐偓锝庝簼閹癸綁鏌i鐐搭棞闁靛棙甯掗~婵嬫晲閸涱剙顥氬┑掳鍊楁慨鐑藉磻濞戔懞鍥偨缁嬫寧鐎梺鐟板⒔缁垶宕戦幇鐗堢厾缁炬澘宕晶缁樹繆閼碱剙鍘存慨濠勭帛閹峰懘宕ㄦ繝鍐ㄥ壍婵犵數鍋涢惇浼村垂閽樺鏆︾憸鐗堝笒閹硅埖銇勯幘璺盒$紒妤€顦靛铏圭磼濡墎绱扮紓渚囧櫘閸ㄥ爼骞冮垾鏂ユ瀻闁规儳顕崢鍛婄節閵忥絾纭鹃柨鏇檮缁傛帡濮€閵忋垻锛滈梺闈浨归崝宀勫触閸︻厾纾奸弶鍫涘妽鐏忣厽銇勯幘鐐藉仮鐎规洖宕埢搴ょ疀婵犲啫顏梻鍌氬€风粈渚€骞栭銈嗗仏妞ゆ劧绠戠粈澶愭煙鏉堝墽鐣辩紒鐘崇墵閺屾洟宕煎┑鎰︾紒鐐劤閸氬鎹㈠☉銏犵闁绘垵娲g欢鍨箾鐎垫悶鈧骞忛敓锟� 婵犵數濮烽弫鍛婃叏閻戣棄鏋侀柛娑橈攻閸欏繘鏌i幋锝嗩棄闁哄绶氶弻娑樷槈濮楀牊鏁鹃梺鍛婄懃缁绘劙婀侀梺绋跨箰閸氬绱為幋锔界厱闁靛ǹ鍎遍埀顒佹倐閸╃偤骞嬮敃鈧壕鍏肩節瑜庨幐鍝ョ礊婵犲偆鍤曞ù鍏兼綑鍞梺鍐叉惈閸婂宕㈤幖浣瑰€垫鐐茬仢閸旀艾螖閻樿櫕鍊愰柣娑卞枛铻栭柛娑卞枤閸橀亶鏌f惔顖滅У濞存粌鐖煎畷鏇㈠箛椤斿墽锛滅紓鍌欑劍宀h法绮婚弽顐ょ<缂備焦岣跨粻鐐碘偓瑙勬礃鐢帡銈导鏉戠闁挎繂妫楅褏绱撻崒姘偓鎼佸磹閹间礁纾归柛婵勫劤閻捇鏌i姀鐘冲暈闁稿顑夐弻锝呂熷▎鎯ф闂佽棄鍟伴崰鏍蓟閺囩喓绠鹃柣鎰靛墯閻濇洟姊虹粙娆惧剰婵☆偅绻堝璇测槈濮橆偅鍕冮梺鍛婃寙閳ь剙危閸繍娓婚柕鍫濇嚇閻涙粓鏌熼崙銈嗗 婵犵數濮烽弫鍛婃叏閻戣棄鏋侀柛娑橈攻閸欏繘鏌i幋锝嗩棄闁哄绶氶弻娑樷槈濮楀牊鏁鹃梺鍛婄懃缁绘﹢寮婚敐澶婄婵犲灚鍔栫紞妤呮⒑闁偛鑻晶顕€鏌涙繝鍌涜础缂侇喖顑夐獮鎺楀棘閸濆嫪澹曢梺鎸庣箓缁ㄨ偐鑺辨禒瀣厱闁哄啯鎸鹃悾杈ㄣ亜椤忓嫬鏆e┑鈥崇埣瀹曞崬螖閸愵亝鍣梻鍌欑閹芥粓宕抽妷鈺佸瀭闁割偅娲栫粻鏍煟閵忕姴顥忛柡浣稿€块弻娑㈠灳瀹曞洨顔囨繛瀛樼矒缁犳牠寮婚敐澶嬪亜闁告繂瀚烽弳顓㈡⒑閸濄儱鏋旈柛瀣枔濡叉劙骞掗弮鈧€氭岸鏌熺紒妯虹瑲婵炲牏绮换婵堝枈婢跺瞼锛熼梺杞版祰椤曆囨偩閻戣姤鍋勭痪鎷岄哺閺咁剟姊洪幐搴g畵婵☆偅鐟ラ埢宥夊炊閵娿倗绠氶梺缁樺姦娴滄粓鍩€椤掍胶澧遍柡渚囧枟缁绘繈宕熼鐘靛姸濠电偞鎸婚崺鍐磻閹炬番浜滈柕蹇婂墲椤ュ牓鏌℃担瑙勫磳闁轰焦鎹囬弫鎾绘晸閿燂拷 闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧綊鏌熼梻瀵割槮缁炬儳缍婇弻锝夊箣閿濆憛鎾绘煕婵犲倹鍋ラ柡灞诲姂瀵挳鎮欏ù瀣壕鐟滅増甯掔壕鍧楁煙鐎电ǹ校闁哥姵鍔欓弻锝呂旈埀顒勬偋閸℃瑧绠旈柟鐑橆殕閻撴洟鏌曟繛鍨姎闁逞屽墯閹倸锕㈡笟鈧铏圭磼濡挸婀辨禍绋库枎閹惧磭鐤囨繛杈剧到婢瑰﹪鎮㈤崱娑欑厾闁归棿鐒﹀☉褍鈹戦鍏煎窛缂佽鲸甯¢幃鈺傜瑹椤栨碍顔勯梻鍌氭搐椤︾敻寮诲☉婊呯杸婵﹩鍏涘Ч妤呮⒑閻熸澘鏆遍柟铏姉濡叉劙骞掗弬鍝勪壕闁挎繂绨肩花鐣岀磼閻樼數甯涢柟渚垮妽缁绘繈宕ㄩ鍛摋闂備礁婀遍幊鎾垛偓姘卞娣囧﹪骞栨担鑲濄劑鏌ㄩ弮鈧崕宕囩礊閹烘鈷掗柛灞剧懆閸忓矂鏌熼搹顐e磳鐎规洜鏁诲浠嬵敇閻愭鍞甸梻浣芥硶閸o箓骞忛敓锟� 闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧綊鏌熼梻瀵割槮缁惧墽鎳撻—鍐偓锝庝簼閹癸綁鏌i鐐搭棞闁靛棙甯掗~婵嬫晲閸涱剙顥氬┑掳鍊楁慨鐑藉磻濞戔懞鍥偨缁嬫寧鐎梺鐟板⒔缁垶宕戦幇鐗堢厱闁归偊鍨扮槐锕傛煟閵忕媭鐓兼慨濠傤煼瀹曟帒鈻庨幋锝囩崶闂備礁鎲¢幐濠氭偡瑜忛崚鎺楀籍閸屾浜鹃梻鍫熺⊕閹茬ǹ鈽夐幘宕囆i柕鍥у瀵粙顢曢~顓熷媰闂備胶绮幐鍫曞磿閻㈢ǹ钃熼柨婵嗩槸閸楁娊鏌i幇顓犮偞闁稿鎹囧畷鐑筋敇濞戞ü澹曞┑顔结缚閸嬫挾鈧熬鎷� 闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧綊鏌熼梻瀵割槮缁惧墽鎳撻—鍐偓锝庝簼閹癸綁鏌i鐐搭棞闁靛棙甯掗~婵嬫晲閸涱剙顥氬┑掳鍊楁慨鐑藉磻閻愭亽鈧啴宕ㄥǎ顒€浜兼繛鏉戝悑濞兼瑧绮堢€n偁浜滈柟鎵虫櫅閻忣喖霉濠婂嫮澧垫慨濠勭帛閹峰懘宕ㄦ繝鍛攨闂備焦鍎崇换鎰版煀閿濆懐鏆﹀ù鍏兼綑閸愨偓濡炪倖鍔戦崐鎾剁箔婢跺⿴娓婚柕鍫濇婢ч亶鏌涚€n剙浠遍柟顕嗙節婵$兘鍩¢崒婊冨箺闂備礁鎼ú銊╁磻濞戙垹鐒垫い鎺嗗亾婵犫偓闁秴鐒垫い鎺嶈兌閸熸煡鏌熼崙銈嗗 婵犵數濮烽弫鍛婃叏閻戣棄鏋侀柛娑橈攻閸欏繘鏌i姀鐘差棌闁轰礁锕弻鈥愁吋鎼粹€崇缂備焦鍔栭〃鍡樼┍婵犲洤围闁稿本鐭竟鏇㈡⒒娴i涓茬紒鎻掓健瀹曟螣閾忚娈鹃悷婊呭鐢晠寮€n喗鐓曟繛鎴濆船楠炴鏌涙繝搴$仸婵﹦绮幏鍛存惞楠炲簱鍋撴繝鍥ㄧ厱闁规儳顕粻鐐烘煏閸℃鏆㈢紒鐘崇洴瀵剙鈻庨幆褎顔撻梻鍌欐祰濞夋洟宕抽敃鍌氱闁跨噦鎷� 闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧綊鏌熼梻瀵割槮缁炬儳缍婇弻锝夊箣閿濆憛鎾绘煕婵犲倹鍋ラ柡灞诲姂瀵潙螖閳ь剚绂嶉幆褜娓婚柕鍫濈凹缁ㄥ鏌涢悢鍛婂唉闁绘侗鍣i獮鍥敇閻斿嘲濡抽梻浣瑰缁诲倻鈧稈鏅犻弻銊╁Χ婢跺鎷绘繛杈剧秬濞咃絿鏁☉銏$厱闁靛ě鍐ㄤ粯闁捐崵鍋ら弻娑㈠即閵娿儱绠绘繛鎴炴尭缁夌敻濡甸崟顖氬唨妞ゆ劦婢€濞岊亪姊虹紒妯诲蔼闁稿海鏁诲濠氭晲婢跺﹤宓嗛梺缁樺姈缁佹挳宕戦幘璇叉嵍妞ゆ挻绋戞禍鐐叏濡厧浜鹃悗姘炬嫹 闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧綊鏌熼梻瀵割槮缁炬儳缍婇弻锝夊箣閿濆憛鎾绘煕閵堝懎顏柡灞剧洴椤㈡洟鏁愰崱娆樻К闂備胶枪鐞氼偊宕濇惔銊ョ疅闁告稑锕ラ崕鐔兼煏婵炲灝鍔ら柣锝夌畺濮婃椽宕崟顐熷亾閸濄儴濮抽梺顒€绉撮柋鍥ㄣ亜韫囨挾澧涢柣鎾存礃閵囧嫰骞囬崜浣瑰仹缂備胶濮佃摫闁靛洤瀚板顒勫箰鎼搭喗锛嗘繝娈垮枛閿曘劌鈻嶉敐澶婄闁告洦鍨版儫闂侀潧顧€婵″洩銇愬鑸碘拻濞达絿鍎ら崵鈧梺鎼炲€栭悧鐘荤嵁韫囨稒鏅搁柨鐕傛嫹 闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧綊鏌熼梻瀵割槮缁炬儳缍婇弻锝夊箣閿濆憛鎾绘煕閵堝懎顏柡灞诲€濆畷顐﹀Ψ閿旇姤鐦庡┑鐐差嚟婵數鍠婂鍥ㄥ床婵犻潧妫岄弸鏃堟煕椤垵鏋熼柣蹇撶Ч濮婃椽骞愭惔銏狀槱闂佺ǹ顑呭Λ娑㈠礆閹烘挾绡€婵﹩鍓涢娲⒑閹稿孩纾甸柛瀣崌閺岋綁骞樼€靛摜鐤勯梺鍝勭焿缁绘繂鐣峰鈧俊姝岊槻妞わ絾妞藉娲川婵犲孩鐣藉┑鐐叉噺濞茬喐淇婇悽绋跨妞ゆ牭绲鹃弲婵嗩渻閵堝棗濮傞柛銊︽そ閹﹢骞橀崜浣猴紳婵炶揪绲芥竟濠囧磿韫囨洜纾肩紓浣光棨椤忓牞缍栭煫鍥ㄧ⊕閹偤鎮峰▎蹇擃仼缁剧虎鍨跺娲濞淬劌缍婂畷鏇㈠蓟閵夛箑浠ч梺闈涚箞閸婃牠鍩涢幋锔界厽闁绘柨鎲$欢鍙夌箾閸碍娅婇柡宀€鍠栧畷娆撳Χ閸℃浼� 闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧綊鏌熼梻瀵割槮缁炬儳婀遍埀顒傛嚀鐎氼參宕崇壕瀣ㄤ汗闁圭儤鍨归崐鐐烘⒑闂堟丹娑㈠川椤撱垻宕曢梻鍌氬€风粈浣圭珶婵犲洤纾婚柟鐑樺焾閻斿棝鏌嶈閸撶喖寮婚敐澶婄闁规惌鍨遍弫鍓х磽娴h櫣甯涢柣鈺婂灠閻g兘宕¢悙宥囧枛瀹曨偊宕熼崹顐ょЬ闂傚倸鍊风粈渚€骞夐敓鐘冲仭闁靛/鍕簥闂佸綊鍋婇崹铏濞嗘挻鈷掑ù锝囨嚀椤曟粎绱掔拠鎻掆偓鍧楃嵁婵犲啯鍎熼柕濞垮劜鏉堝牆鈹戦悙鍙夘棡闁搞劎鎳撹灋妞ゆ牜鍋為悡娆愩亜閺嵮勵棞閻庢凹鍓氱粋鎺楀箻椤旇В鎷洪梺鍛婄箓鐎氼垶锝為敃鍌涚厱闁哄啠鍋撻柛銊ユ健閻涱噣宕橀鍢壯冾熆鐠虹尨鍔熼柨娑欑矊閳规垿鎮欓弶鎴犱桓闂佹寧娲嶉弲婊呪偓闈涖偢閺佹捇鏁撻敓锟� 濠电姷鏁告慨鐑藉极閸涘﹥鍙忛柣鎴f閺嬩線鏌涘☉姗堟敾闁告瑥绻橀弻锝夊箣閿濆棭妫勯梺鍝勵儎缁舵岸寮婚悢鍏尖拻閻庨潧澹婂Σ顔剧磼閹冣挃缂侇噮鍨抽幑銏犫槈閵忕姷顓洪梺鍝勫暊閸嬫捇鏌涢妶鍛ч柡灞剧洴婵$兘顢欓悡搴樻嫽闂備浇妗ㄧ粈浣虹矓瑜版帒钃熼柨婵嗩槸缁犳稒銇勯幘璺烘灁缂佸娲ら埞鎴︽倷閼碱剙鈷婄紓浣藉紦缁瑩鍨鹃弮鍫濈妞ゆ柨妲堣閺屾盯鍩勯崘顏呭櫑濡炪値鍊ら崨顖滐紳婵炴挻鑹惧ú銈夊几濞戞瑧绠鹃柟缁㈠櫘濡垿鏌涢幒鎾虫诞鐎规洖銈告俊鐑藉Ψ瑜滃Σ瑙勪繆閻愵亜鈧牠鎮уΔ鍐煓闁规崘顕ч惌妤呮煕閳╁啰鈯曢柍閿嬪灩缁辨挻鎷呴懖鈩冨灩缁牓鍩€椤掑嫭鈷戠紒瀣皡瀹搞儲绻濋埀顒勬焼瀹ュ懐鍔﹀銈嗗笂閼冲爼宕弻銉︾厵闁告垯鍊栫€氾拷 闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧綊鏌熼梻瀵割槮缁炬儳缍婇弻锝夊箣閿濆憛鎾绘煕閵堝懎顏柡灞剧洴椤㈡洟鏁愰崱娆樻К闂備胶枪鐞氼偊宕濇惔銊ョ疅缂佸顑欓崥瀣熆閼哥灙鎴﹀疾椤忓牊鈷戦柟绋挎捣缁犳挻銇勯敂璇茬仯缂侇喖鐗撳畷鐓庮熆濠靛棛绉洪柡浣瑰姍瀹曞爼濡搁妷锔炬殮闂備胶鎳撻崥瀣缚濞嗘挻鏅濇い蹇撳濞兼牠鏌ц箛鏇熷殌閻庡灚鐓¢弻锟犲炊閳轰椒绮堕梺鍐插槻椤﹁京妲愰幘瀛樺闁告挻褰冮崜閬嶆⒑閹肩偛濮€妞ゎ偄顦辩划鈺呮偄閻撳骸宓嗛梺闈涚箳婵炩偓闁轰焦绮岄埞鎴炲箠闁稿﹥鎹囬幊妤呭醇閺囩偟鐓戦梺绯曞墲缁嬫帡鍩涢幋鐘电=濞达綀鍋傞幋鐘电焼闁逞屽墴濮婅櫣绮欓崠鈥充紣濠电姭鍋撻梺顒€绉撮悞鍨亜閹哄秷鍏岄柛鐔哥叀閺岀喖宕欓妶鍡楊伓 闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧綊鏌熼梻瀵割槮缁炬儳缍婇弻锝夊箣閿濆憛鎾绘煕閵堝懎顏柡灞剧洴椤㈡洟鏁愰崱娆樻К闂備胶枪鐞氼偊宕濇惔銊ョ疅缂佸顑欓崥瀣熆閼哥灙鎴﹀疾椤忓牊鈷戦柟绋挎捣缁犳挻銇勯敂璇茬仯缂侇喖鐗撳畷鐓庮熆濠靛棛绉洪柡浣瑰姍瀹曞ジ鎮ゆ担宄版憢闂傚倷鑳剁划顖炲箰婵犳艾绠查柛銉戝本缍庡┑鐐叉▕娴滄粍瀵奸悩缁樼厱闁哄洢鍔岄獮鎰版煛鐎n亝顥㈡慨濠冩そ瀹曘劍绻涘Δ鈧紞濠傜暦閹达箑绠涙い鎾跺Х瑜伴箖姊洪崫鍕窛闁哥姵鎸惧褔鍩€椤掆偓閳规垿顢欓弬銈勭返闂佸憡锕㈢粻鏍х暦閿濆骞㈡繛鎴炵憿閹疯櫣绱撻崒娆戝妽閽冭京绱掗埀顒勫焵椤掑嫭鈷戠紒瀣皡瀹搞儲绻濋埀顒勬焼瀹ュ懐鍔﹀銈嗗笂閼冲爼宕弻銉︾厵闁告垯鍊栫€氾拷 婵犵數濮烽弫鍛婃叏閻戣棄鏋侀柛娑橈攻閸欏繘鏌熺紒銏犳灍闁稿骸顦…鍧楁嚋闂堟稑顫岀紓浣哄珡閸パ咁啇闁诲孩绋掕摫閻忓浚鍘奸湁婵犲﹤鎳庢禍鎯庨崶褝韬┑鈥崇埣瀹曠喖顢橀悙宸€撮梻鍌欑閹诧繝鎮烽妷褎宕查柟鎵缁犳帡姊绘担鍛靛湱鎹㈤幇鏉胯Е閻庯綆鍓涚粈濠囨煙鐎电ǹ啸缁炬儳銈搁弻宥堫檨闁告挻鑹鹃銉╁礋椤栨氨鐤€濡炪倖甯掗崑鍡涘疮閸ヮ剚鈷掑ù锝呮啞鐠愶繝鏌嶅畡鎵ⅵ鐎规洏鍨洪妶锝夊礃閵娿儱浜舵繝鐢靛Т閿曘倝骞婇幇顔碱棜闁伙絽澶囬崑鎾荤嵁閸喖濮庡┑鈽嗗亝缁嬫帡寮查崼鏇熷仺闁告稑锕﹂崢鎼佹煟韫囨洖浠╂い鏇嗗嫭鍙忛柛宀€鍋為悡娆愩亜閺傛寧鎯堥柍褜鍓氱换鍌炴偩閻戣棄绠抽柟瀛樻⒐椤秴鈹戦绛嬫當婵☆偅姊诲Σ鎰版晸閿燂拷 缂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧綊鏌熼梻瀵割槮缁炬儳缍婇弻鐔兼⒒鐎靛壊妲紒鐐劤濠€閬嶅焵椤掑倹鍤€閻庢矮鍗冲畷鎴炵節閸屾ǚ鍋撻幒鎾剁瘈婵﹩鍘鹃崢鐢告⒑缂佹ê鐏﹂柨鏇楁櫅閳绘捇寮撮姀锛勫幈闂侀潧鐗嗛幊搴敂椤撱垺鐓涢悘鐐插⒔濞插瓨銇勯姀鈩冪闁轰焦鍔欏畷鍗炩枎濡亶姘辩磽閸屾瑨鍏岄柛瀣崌瀹曟洟骞庣憴锝傚亾閿曞倹鍊婚柦妯侯槼閹芥洟姊洪幐搴g畵妞わ富鍨拌灋婵せ鍋撻柡宀€鍠撶划娆撳垂椤曞懎濡烽梻浣呵圭€涒晠骞戦崶褜娼栨繛宸簻缁犲綊鏌i幇顓炵祷妞ゎ剙顦辩槐鎾存媴缁涘娈梺缁橆殕閹告悂顢氶敐鍡欑瘈婵﹩鍎甸埡鍛厓闁告繂瀚埀顒€鎲$粋宥夋倷閻戞ǚ鎷虹紓浣割儐鐎笛冿耿閹殿喚纾奸悗锝庡亜閻忓瓨銇勯姀鈩冾棃闁轰焦鎹囬弫鎾绘晸閿燂拷 闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧綊鏌熼梻瀵割槮缁惧墽鎳撻—鍐偓锝庝簼閹癸綁鏌i鐐搭棞闁靛棙甯掗~婵嬫晲閸涱剙顥氬┑掳鍊楁慨鐑藉磻濞戔懞鍥偨缁嬫寧鐎悗骞垮劚椤︻垳绮堢€n偁浜滈柟鎹愭硾鍟搁梺鍛婏供閸ㄨ泛顫忕紒妯诲缂佹稑顑嗙紞鍫ユ倵鐟欏嫭绀冮柨鏇樺灲閵嗕礁顫濋幇浣光枌闁诲氦顫夊ú妯兼暜閳╁啩绻嗘慨婵嗙焾濡插ジ姊洪崫銉バi柛鏃€鐟╁濠氭晸閻樿尙顦ㄩ梺闈浤涢崘锝呭綑闂佽姘﹂~澶愬箰妞嬪孩顐芥慨妯挎硾閽冪喐绻涢幋娆忕仼闁绘帗妞介弻娑㈠箛閸忓摜鎸夋繝娈垮枛濞差厼顫忓ú顏勪紶闁告洦鍓欏▍銈夋⒑鐠団€虫灈闁稿﹤鐏濋锝嗙節濮橆儵鈺呮煃閸濆嫬鈧憡绂嶉悙鐑樷拺缂佸瀵у﹢鎵磼鐎n偄鐏存い銏℃閺佹捇鏁撻敓锟� 闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧綊鏌熼梻瀵割槮缁炬儳缍婇弻锝夊箣閿濆憛鎾绘煕婵犲倹鍋ラ柡灞诲姂瀵潙螖閳ь剚绂嶉幆褜娓婚柕鍫濈凹缁ㄥ鏌涢悢鍛婄稇闁伙綁顥撶划娆戞嫚閻愵剚鈷愰柟宄版嚇濮婂綊骞囬鑺ヮ唫闂傚倸鍊搁崐椋庣矆娴e湱鐝跺┑鐘叉搐绾捐銆掑锝呬壕閻庤娲樺ú妯横缚韫囨稑鐓涢柛鎰典簻缁犲灚绻濆閿嬫緲閳ь剚鎹囬幊妤呭礈娴h桨绗夋俊銈忕到閸燁垶鎮″▎鎾村€垫繛鎴炵憽缂傛岸鏌熼崘鎻掓殻闁哄矉缍€缁犳稒绻濋崘鈺冨絿闂備焦鐪归崕鐑樼椤忓牏宓侀柛鈩冨嚬濡俱劑姊虹紒妯诲碍闁靛牊鎮傚濠氭晬閸曨亝鍕冮柣鐘叉处瑜板啴锝為崶顒佲拺閻犲洠鈧櫕鐏侀梺绋匡攻缁诲倿鎮鹃悜钘夌闁瑰瓨姊归~宥呪攽椤旂瓔娈旀俊顐f⒒濡叉劙鏁撻敓锟� 闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧綊鏌熼梻瀵割槮缁炬儳婀遍埀顒傛嚀鐎氼參宕崇壕瀣ㄤ汗闁圭儤鍨归崐鐐烘⒑闂堟丹娑㈠川椤撱垻宕曢梻鍌氬€风粈浣圭珶婵犲洤纾婚柟鐑樺焾閻斿棝鏌嶈閸撶喖寮婚敐澶婄闁规惌鍨遍弫楣冩⒑闂堟稒鎼愰悗姘煎灣缁鈽夐姀鐘殿啋闂佸綊顣﹀鎺懳i幇鐗堚拻濞达絽鎲¢幆鍫熴亜閹存繃顥㈤柟顔ㄥ洦鍋愰悹鍥蔼閹芥洟姊虹捄銊ユ灁濠殿喗鎸抽幃娆愮節閸ャ劎鍘撻柡澶屽仦婵粙顢欐径鎰厱閻庯綆鍋呭畷宀勬煛娴g懓濮堢€垫澘瀚埀顒婄秵閸嬪懘鎮甸崘娴嬫斀闁绘﹩鍠栭悘杈ㄧ箾婢跺娲存い銏$墵瀹曞崬顪冪紒妯尖偓娲⒑闂堟稓绠為柛濠冪墵閸╂盯骞嬮敂钘変化闂佽鍘界敮鎺撲繆閸忚偐绠鹃柛娑卞枛婵秹鏌″畝鈧崰鏍х暦濞嗘挸围闁糕剝顨忔导锟� 缂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧綊鏌熼梻瀵割槮缁炬儳缍婇弻鐔兼⒒鐎靛壊妲紒鐐劤缂嶅﹪寮婚悢鍏尖拻閻庨潧澹婂Σ顔剧磼閻愵剙鍔ゆ繝鈧潏鈺傤潟闁圭儤鏌¢崑鎾绘晲鎼粹€插缂備焦澧庨弲婊呮崲濞戞﹩鍟呮い鏃囧吹閻╁酣鏌涢妷锔藉唉婵﹨娅i崠鏍即閻曚讲鍋撻崱娑欑厸闁告侗鍠氶惌鎺撱亜閵忥紕鎳囩€殿噮鍣e畷濂告偄閸欏顏归梺鑽ゅ枑缁孩鏅跺Δ鍐╂殰婵°倕鎳忛弲顒勬煟閺冨洦顏犵痪鎯с偢閹鎷呴崨濠呯缂備讲妾ч崑鎾绘煟鎼淬埄鍟忛柛锝庡櫍瀹曟垿宕ㄩ娑樺簥濠电娀娼ч鍛存倷婵犲洦鐓忓┑鐐戝啫鏆欐慨瑙勭叀濮婂宕掑▎鎺戝帯缂備緡鍣崹鎵弲闂佸搫绋侀崢鑲╁瑜版帗鐓曢柨鏃囶嚙楠炴劙鏌涚€n偅灏い顐g箞閹瑩顢楅埀顒勵敂閿燂拷 濠电姷鏁告慨鐑藉极閸涘﹥鍙忛柣鎴f閺嬩線鏌涘☉姗堟敾闁告瑥绻橀弻锝夊箣閿濆棭妫勯梺鍝勵儎缁舵岸寮诲☉妯锋婵鐗婇弫楣冩⒑閸涘﹦鎳冪紒缁橈耿瀵鎮㈤搹鍦紲闂侀潧绻掓慨鐢告倶瀹ュ鈷戦柛婵嗗閸h櫣绱掔拠鑼ⅵ鐎殿喖顭峰鎾閻樿鏁规繝鐢靛Т閻忔岸宕濋弽顓炵厺闁瑰墽绮埛鎴﹀级閻愭潙顥嬫い锔肩畵閹顫濋銏犵ギ閻庢鍠涢褔鍩ユ径鎰潊闁冲搫鍊瑰▍鍥ㄤ繆閻愵亜鈧牜鏁幒妤€纾归柡鍕箲閹冲矂姊婚崒姘偓鐑芥倿閿旈敮鍋撶粭娑樻搐缁€鍐ㄢ攽閻樺疇澹樼紒鐙€鍨堕弻銊╂偆閸屾稑顏� 闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾圭€瑰嫭鍣磋ぐ鎺戠倞妞ゆ帒顦伴弲顏堟偡濠婂啰效婵犫偓娓氣偓濮婅櫣绱掑Ο铏逛紘濠碘槅鍋勭€氼喗绔熼弴鐔虹瘈婵﹩鍘鹃崣鍡椻攽閻樼粯娑ф俊顐幖鍗遍柛婵勫劤濡垶鏌熺憴鍕Е婵炲吋鍔楃槐鎺旂磼濡吋鍒涘Δ鐘靛仜椤戝骞冨▎鎾崇闁宠桨绀侀幗鐢告倵濞堝灝鏋熼柟顔煎€搁锝嗙鐎n€晝鎲歌箛娑辨晩闁哄洢鍨洪埛鎴︽煟閻旂ǹ顥嬮柟鐣屽█閺岋綁鎮㈤弶鎴濆Е闂佽鍠氶崑娑氬弲濡炪倕绻愰幊鎰板储閸涘﹦绠鹃弶鍫濆⒔閸掓澘顭块悷甯含鐎规洘娲熷顕€宕奸悢鍝勫箰闂佽绻掗崑鐘活敋瑜庨幈銊╁磼閻愬鍘靛銈嗘煥閹碱偊鍩€椤掍胶绠撻柣锝囧厴楠炴帡骞嬮弮鈧~宥呪攽椤旂瓔娈旀俊顐f⒒濡叉劙鏁撻敓锟� 闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧綊鏌熼梻瀵割槮缁炬儳缍婇弻鐔兼⒒閹绢喗顎栭梺绋款儐閸ㄥ潡寮婚悢铏圭<闁靛繒濮甸悘鍫㈢磼閻愵剙鍔ゆい顓犲厴瀵鈽夐姀鐘插祮闂侀潧枪閸庮噣宕戦幘鍨涘亾閿濆簶鍋撻姀鈩冦仢妞ゃ垺妫冨畷鐔肩嵁椤栨艾鏋ら柣鏂挎閹綊鎼归悷鎵闂佸憡姊婚崰鏍蓟閿涘嫪娌柣锝呰嫰閳潧鈹戦纭烽練婵炲拑缍侀獮澶愬箻椤旇偐顦板銈嗗姂閸ㄥ湱鐟ф繝鐢靛Х椤h棄危閸涙潙纾婚柛鏇ㄥ幐閸嬫挸顫濋悡搴㈢亾闂佸憡甯楃敮鈥崇暦婵傜ǹ唯闁靛鏅涢弫褰掓⒒娓氣偓濞佳嚶ㄩ埀顒€鈹戦垾铏枠鐎规洩缍佸畷鍗炩槈濞嗗本瀚肩紓鍌氬€烽悞锕佹懌缂備讲鍋撻柍褜鍓熷铏圭矙閸栤€充紣濠电姭鍋撻梺顒€绉撮悞鍨亜閹哄秷鍏岄柛鐔哥叀閺岀喖宕欓妶鍡楊伓 婵犵數濮烽弫鍛婃叏閻戣棄鏋侀柛娑橈攻閸欏繘鏌i幋婵愭綗闁逞屽墮閸婂潡銆佸▎鎾村€锋い鎺戭槹缂嶆姊绘担鍛婃儓婵炲眰鍨藉畷褰掑捶椤撶儐妫滅紓鍌欑劍宀h法绮绘ィ鍐╃厵閻庢稒岣块幊鍐煟閹烘挻銇濋柡灞稿墲閹峰懐绮欏▎鍙ョ磾闂備礁鎼張顒勬儎椤栨稐绻嗛柣鎴犵摂閺佸﹪鏌i幘鍐茬槰婵炶壈宕电槐鎾诲磼濞嗘垵濡介梺鍛婃⒐閻楃娀濡撮崘鈺冪瘈闁搞儜鍡樻啺闂備胶绮濠氬储瑜忕划濠氬蓟閵夛妇鍘垫繛瀵稿帶閻°劌鈽夎缁绘盯宕奸銏犵睄濠殿喖锕ュ钘夌暦閵婏妇绡€闁稿本绮堥幃锝呪攽閻樺灚鏆╅柛瀣姍瀹曟垿骞樼紒妯锋嫼闂佸憡绻傜€氼垶锝為敃鍌涚厱闁哄啠鍋撻柛銊ユ健閻涱噣宕橀鍢壯冾熆鐠虹尨鍔熼柨娑欑矊閳规垿鎮欓弶鎴犱桓闂佹寧娲嶉弲婊呪偓闈涖偢閺佹捇鏁撻敓锟� 闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧綊鏌熼梻瀵割槮缁惧墽鎳撻—鍐偓锝庝簼閹癸綁鏌i鐐搭棞闂囧鏌ㄥ┑鍡╂Ч濞存嚎鍊濋弻銈夊级閹稿骸浠撮悗娈垮枛閻栫厧鐣烽悡搴樻婵☆垯璀﹂悗宄扳攽閻愬樊鍤熷┑顔炬暩閸犲﹤顓奸崱娆屾敵婵犵數濮村ú锕傚磹闁垮浜滈煫鍥ㄦ尭椤忋倝鏌涚€n偅宕勬い锕€顕槐鎺撴綇閵婏箑纰嶅銈庡亝缁诲嫰骞戦崟顖涙優閻犲洠鍓濋弫銈夋⒒閸屾瑨鍏岄柟铏尰閺呰埖鎯旈妸銉ф煣濡炪倖鍔戦崹濠氬汲閵堝悿褰掓晲閸モ斂鈧﹪鏌¢埀顒佺鐎n偆鍘藉┑鈽嗗灠閹碱偆鐥椤法鎹勯崫鍕典純闂佸搫鐭夌换婵嗙暦閵娾晩鏁婇柦妯侯槴閸嬫捇骞囬悧鍫㈠幐闁诲繒鍋犻褎鎱ㄩ崒鐐寸厵妞ゆ柨鎼埀顒佺箓閻g兘骞掗幋鏃€顫嶅┑顔筋殔濡梻妲愰敓锟� 濠电姷鏁告慨鐑藉极閸涘﹥鍙忛柣鎴f閺嬩線鏌涘☉姗堟敾闁告瑥绻橀弻锝夊箣閿濆棭妫勯梺鍝勵儎缁舵岸寮婚悢鍏尖拻閻庨潧澹婂Σ顔剧磼閹冣挃缂侇噮鍨抽幑銏犫槈閵忕姷顓哄┑鐐叉缁绘帗绂掓ィ鍐┾拺缂佸鐏濋銏′繆椤愩垹鏆g€殿喖顭锋俊鍫曞触閵堝懏璐¢柍褜鍓ㄧ紞鍡涘磻閸涘瓨鍋熼柡鍐ㄧ墛閳锋垿鏌熼懖鈺佷粶濠碉紕鏅槐鎺旀嫚閹绘帗娈绘繝纰夌磿閺佽鐣烽悢纰辨晬婵﹩鍓欓弫銈嗕繆閻愵亜鈧牠宕濋敃鈧…鍧楀焵椤掑倻纾兼い鏃囧亹閸╋絾鎱ㄦ繝鍐┿仢闁圭ǹ锕ュ鍕節閸愨晩鍟€闂傚倷绀侀幗婊勬叏閻㈠憡鍋嬮柣妯烘▕閸ゆ洖鈹戦悩宕囶暡闁哄懏褰冮…璺ㄦ崉閻氭潙濮涢梺娲诲亜鐎氭澘顫忛搹鍦煓婵炲棙鍎抽崜浼存⒑閸濄儱鏋庨柣蹇旂箞閺佸啴濮€閵堝懐顢呴梺缁樺姀閺呮粓鎮楁繝姘拺闂傚牊绋撶粻鐐烘煕婵犲啰澧电€规洘鍔欓幃婊堟嚍閵壯冨箞婵$偑鍊ら崢浠嬪垂閸偆顩叉繝濠傜墛閻撴盯鎮楅敐搴′簻闁诲繑鎸抽弻鐔碱敊缁涘鐤侀梺缁樹緱閸o絽鐣疯ぐ鎺濇晩闁绘挸瀵掑ḿ娑樷攽閿涘嫬浜奸柛濞у應鍋撻棃娑氱劯鐎规洖缍婂畷濂稿即閻愮數鏆伴梺璇茬箳閸嬬姵绻涢崶顒€绫嶉柛顐g箓缁愭稑顪冮妶鍡樷拹闁稿骸鍟块锝夊箮閼恒儮鎷绘繛杈剧秬濞咃絿鏁☉娆戠闁告瑥顦辨晶鐢碘偓瑙勬礃閸旀瑥鐣烽悜绛嬫晣婵炴垶眉婢规洖鈹戦缁撶細闁稿鎸鹃埀顒佺啲閹凤拷
 《临床生物化学》 > 第九章 治疗药物监测

第七节 需测定药物浓度进行监测的主要药物

本章第三节已对需进行TDM的原因和药物作了概括介绍,下面我们将主要讨论目前认为迫切需要进行TDM之药物的药效学、药动学及检测方法的有关问题。

 

一、强心甙类

强心甙是一类由植物中提取的甙类强心物质。目前供临床使用的主要有毒毛花苷K、去乙酰毛花苷(西地兰)、地高辛和洋地黄毒苷。其中毒毛花苷K和西地兰起效快、消除也较快,药效维持时间短,仅有注射剂型供急症短期用药,一般不需进行TDM。洋地黄毒苷起效慢,消除也慢,临床少用。而地高辛起效及消除均居中,在需长期使用强心甙时,多选用地高辛。故下面只介绍地高辛的有关内容。

(一)药效学及血药浓度参考范围

治疗剂量的强心甙可选择性轻度抑制心肌细胞膜上Na+,K+-ATP酶,使心肌内的Na+更多地依靠Na2+/Ca2+交换排出,细胞内Ca2+浓度升高,Ca2+触发的心肌细胞兴奋-收缩耦联增强,产生心肌收缩性增强、心输出量增加、窦性节律降低、房室传导减慢等药理作用。临床上可用于慢性充血性心力衰竭、心房纤颤及心房扑动等的治疗。其主要毒性反应为多种心律失常,并可因此致死,还有中枢神经系统及消化道症状等,均与血药浓度密切相关。

地高辛的治疗血清浓度参考范围为0.8-2.0ng/ml(1.0-2.6nmol/L),安全范围极狭窄,当血清浓度超过2.0ng/ml后,80%以上病人都出现心律紊乱等毒性反应。但治疗心房纤颤和心房扑动时,多数病人可耐受2.0ng/ml甚至更高的血清浓度,因此时即是利用地高辛轻度中毒时产生的房-室传导阻滞等作用,减慢心室率,发挥治疗作用。

(二)药动学

不同强心甙类药物体内过程互异,用药途径也不同,这是造成起效有快有慢、维持时间长短不一的原因。地高辛以片剂和酊剂供口服,多用前者。口服后地高辛在胃肠道以被动扩散方式吸收。片剂的生物利用度约60%-80%,酊剂较高,可达80%-100%。影响片剂生物利用度的主要原因是制剂的崩解、溶出药物速度。因此,在长期使用地高辛时,最好能坚持用同一厂家同批号产品。血液中的地高辛约20%-25%与血浆蛋白结合,其分布属二室模型,8-12h转入消除相。只有在消除相,心肌与血药浓度的比值才较恒定。因此TDM取样时间应选在消除相内(至少服药后12h)。地高辛的表观分布容积约5-10L/kg体重。

地高辛在体内消除主要是以原型药经肾小球滤过,或肾小管分泌排泄,仅约10%左右在肝通过水解、还原及结合反应代谢,另有7%左右处于肠肝循环。但在肾功能减退时,经代谢转化及处于肠-肝循环的比率可明显升高。治疗剂量下,地高辛在体内的消除属一级动力学。消除半寿期成人约36h(30-51h),儿童约30h(11-50h)。

(三)其他影响血药浓度的因素

除肝、肾、心脏及消化系统功能可影响地高辛体内过程外,同时使用奎尼丁、螺内酯(安体舒通)、呋塞米(速尿)、多种钙通道阻滞剂及口服广谱抗生素,都可使地高辛血药浓度增加,特别是奎尼丁,可通过抑制地高辛的肾小管分泌排泄,使其清除率下降。有报道治疗量奎尼丁可使地高辛血药浓度升高达2.5倍,这是极其危险的。此外,甲状腺功能减退症患者血清地高辛浓度升高,心肌敏感性上升,也易出现中毒;低钾、镁、高钙血症均可使心肌对强心甙敏感性提高,有效血药浓度范围内即可出现心脏毒性。

(四)检测技术

地高辛的TDM一般均用血清作标本。虽然已证实唾液和血清地高辛浓度间有高度相关性,但如本章第一节所述,影响唾液药物浓度因素太多,而地高辛治疗浓度水平低,安全范围又太狭窄,故目前仍主张使用血清。取血时间如前所述,一般应在达稳态后(10天以上),并在服药后16h左右采集。但如果病人达稳态前即出现中毒表现,则应立即取血测定。

由于地高辛的血清浓度过低,目前TDM常用的分析方法中,只有免疫化学法的灵敏度能满足其要求。当前商品化试剂盒有放射免疫和酶免疫两种,国内仅有前者生产。

放射免疫法测定地高辛所用的标记物有3H和125I两种。前者半寿期长,试剂保存期长,但测定需昂贵的液闪计数仪,且易受样本中内源性物质化学发光或色淬灭干扰。125I标记试剂盒虽半寿期短,但测定只需用γ计数仪,并且不受上述内源性物质产生的干扰影响。放射免疫法均是多相体系,都存在分离结合和未结合标记药物的步骤。若用右旋糖包裹的活性碳吸附未与抗体结合的标记地高辛,则离心后上清液中的放射性代表与抗体结合的标记药物。而以双抗体法沉淀分离时,离心后上清液中的放射性代表未与抗体结合的标记地高辛。

酶免疫试剂盒系以葡萄糖-6-磷酸脱氢酶为标记物的均相体系,无放射污染,并可省去分离步骤,操作简便,还可利用自动生化分析仪实现自动检测。

放射免疫法的灵敏度可达0.3ng/ml,酶免疫法为0.5ng/ml。两种方法间存在极好的相关性(r>0.9)。变异系数各实验室报告不一,在治疗浓度范围内大多可控制在10%以下。但无论用何种免疫法面临的主要问题都是特异性易受干扰。现已知地高辛的某些尚有部分活性的不全水解代谢物以及无活性的代谢物二氢地高辛、洋地黄毒苷、去乙酰毛花苷(西地兰)等其他强心甙药,螺内酯的某些极性代谢物,内源性皮质激素等,与地高辛抗体有程度不一的交叉免疫性,特别在特异性差的抗体更明显。

 

二、抗癫痫药

抗癫痫药是一类可通过不同作用机制,控制癫痫发作的药物。现在临床应用的主要有苯妥英、苯巴比妥、酰胺咪嗪、乙琥胺、氯硝基安定、丙戊酸钠等,大多需进行TDM。下面以本类药中最常使用,也是最迫切需要进行TDM的苯妥英为例,介绍有关TDM的知识。

(一)药效学及血药浓度参考范围

苯妥英可通过对大脑神经元胞膜的稳定作用,及增强中枢抑制性递质γ-氨基丁酸作用,阻止大脑异常放电的扩散,用作治疗癫痫大发作的首选药物。对局限性或精神运动性癫痫亦有效,还用于治疗室性心律失常,特别是强心甙中毒所致,也用于多种外周神经痛的治疗。治疗癫痫时,需长达数年用药,临床只能根据癫痫是否发作判断疗效。现已确定,苯妥英钠的治疗作用及不良反应中常见的小脑-迷路症状、精神异常、多种抽搐等毒性反应,以及牙龈增生等,都与血药浓度相关。

苯妥英治疗血清浓度参考范围为10-20μg/ml,最小中毒浓度约25μg/ml。

(二)药动学

苯妥英以其钠盐供临床使用。口服后,苯妥英以被动扩散方式经小肠吸收,吸收缓慢,平均约8h(6-12h)达峰浓度。其生物利用度受制剂质量影响大,但一般均可达90%左右。血液中的苯妥英约90%与白蛋白结合。苯妥英可迅速分布至全身,属一室分布模型,其表观分布容积为0.5-0.7L/kg体重。

苯妥英在体内的消除仅2%以原型从肾排泄,绝大部分经肝细胞生物转化为无活性的代谢物后再排出。苯妥英为肝药酶诱导剂,长期使用可因此加速自身的代谢转化。在治疗浓度范围内,苯妥英存在消除动力学方式的转换,当血药浓度在10μg/ml以下时,一般按一级动力学方式消除;但超过此浓度时,大多数个体转换为零级消除动力学,故其消除半寿期不恒定,随血药浓度而变。成人大多波动在15-30h,儿童为12-22h。文献报告我国癫痫患者Vm均值约为400mg/d,Km均值约5.6mg/L左右。

(三)其他影响血药浓度因素

苯妥英与血浆白蛋白结合率高。老年人、妊娠晚期、肝硬化、尿毒症等时,血浆白蛋白减少,同时服用可与苯妥英竞争白蛋白结合位点的药物丙戊酸钠、保泰松、水杨酸类、磺胺类等以及较高浓度的尿素、胆红素等内源性物质,均可使苯妥蛋白结合率下降,游离药物浓度升高而总浓度无变化。若对测定苯妥英总浓度的结果进行分析解释时,必须考虑上述影响。此外,服用苯妥英期间若同时使用了苯巴比妥、酰胺咪嗪、利福平等肝药酶诱导剂,异烟肼、氯霉素等肝药酶抑制剂,可使苯妥血药浓度降低或升高。肝功能损害者,因对苯妥英生物转化受损,亦可致血药浓度升高,半寿期延长。

(四)检测技术

苯妥英TDM通常以血清为标本。由于唾液中苯妥英浓度依据唾液与血浆pH差值对苯妥英解离的影响进行校正后,与血清游离血药浓度接近,也可考虑采用。由于苯妥英在治疗血药浓度范围内存在消除动力学方式转换,除用药速度(剂量/日)恰等于按第二节中(28)式计算的结果外,无稳态可言。但一般取血仍参照一级消除动力学原则,用药或改变剂量后10天以上服药前取样。

测定苯妥英可用光谱法、HPLC及免疫化学法,分别介绍于后。

⒈分光光度法有多种方法报告,其中较成熟的是衍生化后紫外检测法。其原理是将标本调节至pH6.8后,以二氯甲烷提取及沉淀蛋白,再转溶于NaOH溶液,加KmnO4再加热,使苯妥英氧化为吸光值大的二苯酮衍生物,再以环已烷提取,247nm紫外光比色定量。本法灵敏度、线性范围、重复性均可满足TDM要求,但虽然反复多次提取,仍无法完全排除代谢物干扰。

⒉HPLC法用HPLC检测苯妥英,除具有灵敏度、特异性、重复性均佳的优点外,由于抗癫痫药常合并用药,本法则可对多种抗癫痫药同时检测,是其特有的长处。文献报告方法很多,国内也有实验室建立了可同时检测苯妥英、苯巴比妥、酰胺咪嗪、乙琥胺和去氧苯比妥5种抗癫痫药的HPLC-UV内标法。该法以5-乙基-5甲基-苯巴比妥酸为内标物,ODS柱为固定相,流动相由乙腈:甲醇:水(9:37:54)组成,254nm紫外光检测。当流速在2ml/min时,可在8min内完成对上述5种抗癫痫药及内标物的色谱分离、检测。5种药物的线性范围均可覆盖治疗及中毒血清浓度水平,灵敏度都在2μg/ml以下,变异系数在5%左右,可满足TDM的要求。

⒊免疫化学法供检测苯妥英及其他常用抗癫痫药的放射免疫、酶免疫、荧光免疫检测试剂盒均有市售,以后两种特别是酶免疫为多。无论何种免疫法均与HPLC法有极好的相关性,结果可比性也高。此外,前面已介绍,应用酶辅基标记免疫分析技术,已制成供苯妥英检测用试条。试条虽然使用方便,但定量较粗糙,必要时仍应考虑较精确的方法。

由于苯妥英在治疗浓度范围内存在消除动力学方式转换,在制定或调整用药方案时,应按非线性动力学的有关参数(Vm、Km)及公式处理(参见本章第二节)。此外,对苯妥英等非线性动力学消除的药物,还可用以下两种方法处理。

⑴给病人分别试用两种不同给药速度R1和R2(剂量/日):各自在连续用药2周以后的某次用药前,或用药后相同间隔时间取血,测得的血药浓度C1和C2可视做各自给药速度所达到的稳态浓度,用下列公式求得较准确的Vm、Km,再用第二节中的式(28)计算出欲达所需稳态浓度应该使用的给药速度。

⑵先试用一给药速度R1,2周后某次用药前取血,测得浓度C1,利用群体Km均值及上面介绍的公式求得Vm,再按式(28)计算出欲达所需稳态浓度的较合理用药速度R2。达稳态后再进行监测,如果仍不满意,则根据已获得的R1、R2及相应的C1、C2,按前面⑴中介绍的方法处理。

需要强调的是,无论用何种可靠的方法测定苯妥英浓度,也不论用什么方法调整剂量已达到理想的稳态浓度,由于影响苯妥英血药浓度因素多,又需长达数年连续用药,因此应该坚持定期监测血药浓度,及时发现变化,作出调整。

 

三、治疗情感性精神障碍药

(一)三环类抗抑郁药

三环类抗抑郁药是目前治疗抑郁症的主要药物,包括丙咪嗪、去甲丙咪嗪、去甲替林、阿米替林、多虑平等。

⒈药效学目前倾向于认为,该类药物可通过抑制脑内突触前神经细胞膜对去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取,增加突触间隙内上述单胺递质的浓度而发挥抗抑郁症作用。常见不良反应包括M胆碱受体阻断作用所致的阿托品样副作用,以及体位性低血压、严重的心律紊乱、心力衰竭、抽搐、昏迷等毒性反应。其治疗作用和毒性反应均与血药浓度密切相关。

⒉药动学及血药浓度参考范围该类药物脂溶性高,口服后吸收快而完全,但因首过消除强且差异大,故生物利用度不一。血液中的三环类抗抑郁药90%左右与血浆白蛋白、脂蛋白、α1-酸性糖蛋白结合,游离药物能迅速分布至各组织。该类药物绝大部分需在肝脏经过去甲基化、羟化及结合反应代谢后,由肾脏排泄。其中丙咪嗪、阿米替林、多虑平的去甲基化代谢物,都有和原药同样的药理活性,并且去甲丙咪嗪、去甲替林本身也为三环类抗抑郁药。在常用剂量下,该类药物消除均属一级动力学。但对代谢物仍有药理活性者,判断药效持续时间不能仅凭原型药的消除半寿期。同样评价生物利用度时,也应考虑这点。常用三环类抗抑郁药的药动学参数及血药浓度参考范围,参见表9-2。特别要指出,本类药中多数血药浓度存在特殊的“治疗窗”(thera-peuticwindow)现象,即低于“治疗窗”范围无效,而高出此范围不但毒副作用增强,并且治疗作用反下降。

表9-2 常用三环类抗抑郁药药动学参数及参考血药浓度范围

丙咪嗪去甲丙咪嗪阿米替林去甲替林多虑平
生物利用度(%)26-6833-6856-7046-5617-37
血浆蛋白结合率(%)89-9490-9382-9693-96>90
表观分布容积(L/kg)9-2126-426-1014-2212-28
原型药半寿期(h)10-1613-2310-2018-4411-23
治疗血清浓度(μg/L)150-300*150-300150-250*50-20030-150*
中毒血清浓度(μg/L)>500*>500>500*>500>500*

*原型药和有活性的去甲基代谢物总浓度

⒊检测技术一般均以血清为检测标本。取样时间应在达稳态后任一次用药前,以测定其稳态谷浓度(Cssmin。抗凝剂、某些塑料试管及橡胶塞中的增塑剂,可改变该类药物在红细胞和血浆中的分配比,应避免使用。玻璃器皿可对该类药物产生吸附,采用同一批号玻璃器皿并置于已烷;正丙烷(99:1)的溶液或超声处理,可减少吸附及吸附差异产生的干扰误差。聚丙烯制作的器皿吸附最小,可考虑选用。

由于三环类抗抑郁药中不少需同时测定其活性代谢物浓度,故以HPLC及GC最为适合,以前者多用。共同测定步骤为碱化血清后,以含有一定浓度内标物的适宜有机溶剂提取,并沉淀蛋白质。移取有机相挥发干,以流动相重溶残留物,取样上柱进行色谱分析。色谱系统大多采用反相,但也有使用正相离子对吸附色谱的。一般都用紫外检测器。由于丙咪嗪及去甲丙嘛嗪本身即有较强的荧光活性,单独测定这两种药可使用荧光检测器,提高灵敏度及特异性。三环类抗抑郁药化学结构相似,建立的检测方法大多可通用于该类药物的各种药品分别或同时分析。

现也有供本类药物免疫化学法检测的试剂盒,操作简便、灵敏度高,并与HPLC法有较好的相关性。主要不足之处是同时服用的三环类抗抑郁药间,以及N-去甲基化等代谢物与原型药间,存在交叉免疫反应,干扰测定。对亦要求同时测定有活性的去甲基化代谢物的阿米替林、丙咪嗪及多虑平单独使用时,使用免疫化学法测定较适合。

(二)碳酸锂

⒈药效学及血药浓度参考范围Li+可抑制脑内去甲肾上腺素的释放,促进其被再摄取,从而降低突触间隙的去甲肾上腺素浓度;Li+还可抑制α1-肾上腺受体激动后胞内信使物质的产生,发挥抗躁狂症作用。碳酸锂过量中毒时可出现意识障碍、肌颤、共济失调、抽搐及低血钾所致的多种心律失常,严重者可致死亡。Li+的治疗作用及毒性反应与血清浓度关系密切,安全范围狭窄。为便于比较评价血清Li+浓度,在TDM中规定在距前晚服药后12h的次晨取血,测得的血清Li+浓度称12小时标准血清Li+浓度(12h-stSLi+)。

12h-stSLi+治疗参考范围为0.8-1.3mmol/L,最小中毒12h-stSLi+参考值1.5mmol/L。

⒉药动学锂盐口服后在胃肠道吸收迅速、完全,不存在首过清除,其生物利用度几乎接近100%。血Li+与血浆蛋白无结合,呈二室分布模型,分布半寿期约1h。中央室表观分布容积约0.2-0.25L/kg,总表观分布容积均值为0.79L/kg。Li+不被代谢,其消除几乎全部通过肾脏排泄,消除半寿期约20h左右,受肾功能影响大。

⒊其他影响血药浓度因素Na+摄入不足可降低Li+排泄,升高血Li+浓度。高Na+摄入则产生相反影响。肾功能减退及肾血流量减少的病症,如充血性心衰、高血压亦可减少Li+的肾排泄,升高血Li+浓度。同时使用茶碱、咖啡因、螺内酯、乙酰唑胺、碳酸氢钠等药物,可促进Li+浓度;而噻嗪类、呋塞米(速尿)等利尿药则有相反作用。

⒋检测技术锂盐的TDM多以血清为标本。如前所述,通常在达稳态后距前晚末次用药12h的次晨取血,测定12h-stSLi+。Li+以主动转运方式进入唾液,唾液中Li+浓度为血清的2-3倍,对同一个体则该比值相对恒定。因此,在确定具体病人二者比值后,可考虑用唾液为标本进行TDM。但唾液Li+浓度影响因素多,测定唾液Li+浓度供TDM是否可靠,尚有分歧。

Li+为简单的金属离子,使用的检测方法有火焰发射光谱和原子吸收光谱法。后法需昂贵的原子吸收分光仪,且在Li+测定上较前法无明显优点。火焰光度计一般临床检验室均具备,在Li+测定上存在灵敏度高(0.3pg/ml)、线性范围、重复性好(C·V<5%)、操作简便的优点,故多用火焰发射光谱法。该法原理为标本适当稀释后(通常1:100),引入雾化器喷射到火焰中原子化。Li+吸收热能后跃迁到激发态,当回复到基态时发射出特有的670.8nm光波,检测该光波强弱定量。本法的干扰主要来自:①标本中的钙、锶和钠离子,前两种元素均可在670.8nm发射带状光谱,为此要求火焰光度计的单色系统可靠;②标本与标准液的粘度、表面张力等物理性质差异,可采用稀释标本,并使标准液其他成分尽量与标本一致来克服;③火焰波动造成的干扰,通过采用双光束内标型仪器,以钾做内标物,可在一定程度上排除这种干扰。

 

四、茶碱

茶碱通常制成氨茶碱等水溶性较高的盐类供药用,但在体内均解离出茶碱发挥作用,故不论何种制剂,TDM检测对象均为茶碱。下面以氨茶碱为代表讨论。

(一)药效学及血药浓度参考范围

茶碱可抑制细胞内磷酸二酯酶,使β肾上腺素受体激动产生的胞内信使物质cAMP分解代谢受阻而堆积,出现类似β肾上腺素受体激动样作用。临床上主要用于预防和治疗支气管哮喘,治疗早产儿呼吸暂停等。此时,其他β肾上腺素受体激动样作用便成为不良反应,严重者可出现躁动、抽搐等中枢神经兴奋症状,以及多种心律失常及严重呕吐等毒性反应。茶碱的治疗作用、毒性反应与血药浓度关系密切。

茶碱的治疗血清浓度参考范围为儿童及成人10-20μg/ml,新生儿5-10μg/ml;最小中毒浓度参考值为成人20μg/ml,新生儿15μg/ml。其安全范围甚狭窄。

(二)药动学

氨茶碱口服后,茶碱可迅速而完全经胃肠道吸收,约2.5h达峰浓度。成人生物利用度接近100%。茶碱血浆蛋白结合率约56%,可迅速在体内达分布平衡,但部分个体呈二室分布模型。成人表观分布容积约0.5L/kg,新生儿及早产儿增大。茶碱约90%由肝脏代谢,仅8%左右以原型从肾脏排泄。消除半寿期成人均值约6h(3-13h),儿童较短,约3.5-6h,新生儿却长达15~37h。但在15%左右病人,茶碱在治疗血药浓度范围上限可发生转化为零级消除动力学。

(三)其他影响血药浓度因素

吸烟、高蛋白低糖饮食、同时使用苯巴比妥、利福平等肝药酶诱导剂,可促进茶碱消除。充血性心衰、肺心病、肝硬化,以及合并使用异烟肼、红霉素、西米替丁等肝药酶抑制剂,可使茶碱消除减慢,血药浓度升高。

(四)检测技术

茶碱TDM通常用血清为标本。唾液与血清茶碱浓度有极佳的相关性(r=0.99),唾液浓度约为血清浓度的50%,接近于游离血药浓度,需要时也可选用。取样多在达稳态后(通常5天以上)给药前进行,测定稳态谷浓度。

茶碱目前常用免疫化学法、HPLC及紫外光度法检测。其中免疫法多为均相酶放大免疫法(EMIT),荧光偏振免疫法(FPIA),亦有放射免疫法试剂盒,均可实现自动化检测。与苯妥英一样,也有以同样原理制成的试条供茶碱TDM。

茶碱的HPLC检测各种实验室具体方法不尽相同,但大多采用反相HPLC,以β-羟乙基茶碱或8-氯茶碱为内标,紫外检测器λ=275nm(茶碱最大吸收波长)检测。为排除标本中可能存在的与茶碱有相近光吸收峰的某些半合成青霉素、头孢菌素的干扰,样本应以适当方法提取。此外,为保证能分离可能存在的因食入或茶碱代谢生成的其他甲基黄嘌呤衍生物,如咖啡因、可可碱、二甲基黄嘌呤等,在建立方法时即应适当调整流动相,并进行必要的干扰实验证实。

紫外光度法较成熟的是双波长法。其原理为酸化标本并以有机溶剂提取,再反提至0.1mol/LNaOH溶液中,以氯化铵调节至pH10左右。分别在275nm及300nm测A275和A300,以A275-A300差值作为茶碱的吸光度。该法分别酸化标本提取及反提回碱液中,可排除不少药物及其他杂质的干扰。将比色液pH调至10,茶碱吸收峰不变,但可使有相近吸收峰的巴比妥类峰转移而得以排除,并以A300作为样本底吸光度值。经过上述改进,本法灵敏度、特异性都有较大提高,在2-80μg/ml范围内存在极好的线性关系,回收率95%-102%,重复性良好(CV在4%-7%),并与免疫法、HPLC有很好相关性。本法的主要不足之处是不能排除HPLC法中提及的其它甲基黄嘌呤衍生物干扰。但由于本法不需特殊仪器,且能基本满足临床TDM的要求,仍不失为可供选用的一种方法。

此外,在HPLC和紫外光度法中,若以氨茶碱配制标准液时,应注意是每2分子茶碱与1分子乙二胺成盐,故需将氨茶碱重量乘以0.79,正确换算成茶碱重量。

在茶碱TDM中,当发现血药浓度明显高于测算值时,应警惕转换为零级消除动力学,即呈非线性动力学消除的可能。

 

五、抗心律失常药

抗心律失常药可通过不同作用机制,改变心肌细胞的自律性、传导性、动作电位时程、有效不应期等电生理特性,用于治疗各种心律失常。显然,药物所致上述心肌电生理特性过度改变,将导致新的心律紊乱,因此这类药大多安全范围狭窄。由于心肌血液供应丰富,该类药血清浓度较能反映靶位浓度,并大多与治疗作用和毒性反应,特别是心脏毒性相关。用本类药物治疗的疾病,往往存在循环、肝、肾功能改变,将对该类药的体内过程产生影响。而本类药中普鲁卡因胺、利多卡因等的代谢物仍有药理活性,此外本类中某些药物代谢上存在强、弱代谢型的遗传多态性(polymorphism)。基于上述原因,本类药物大多需进行TDM。由于篇幅限制,我们仅将该类药中目前公认应进行TDM的药物药动学参数、检测方法总结于表9-3,供参考。还应指出,某些情况下心电图对这类药物也为一有效监测手段,但不能替代TDM;反之,TDM的结果也应结合心电图改变及其他临床表现,作出解释和判断。

表9-3 需进行TDM的抗心律失常药药动学参数、血清浓度及检测方法

普鲁卡因胺利多卡因异丙吡胺奎尼丁
口服生物利用度(%)75-95/72-9470-90
血浆蛋白结合率(%)11-2143-5920-6560-82
总表观分布容积(L/kg)1.6-2.40.7-1.50.5-1.71.5-3.0
消除半寿期(h)2.7(强乙酰化型)1.87.86.2
5.2(弱乙酰化型)
治疗血清浓度(μg/ml)10-302-52-52-5
最小中毒浓度(μg/ml)30*976
常用检测方法HPLCHPLCHPLCHPLC、免疫法
免疫法**免疫法免疫法荧光光度法

*普鲁卡因胺+活性代谢物N-乙酰普鲁卡因胺总浓度

**有分别供检测普鲁卡因胺和N-乙酰普卡因胺试剂盒

 

六、氨基甙类抗生素

氯基甙类抗生素包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素、乙基西梭霉素等。该类药物化学结构相似,体内过程相近,作用原理及抗菌谱相同,检测方法可通用。除用于抗结核治疗外,目前以庆大霉素最常用,下面将以庆大霉素为例,介绍该类药TDM的有关问题。

(一)药效学及血药浓度参考范围

庆大霉素等氨基甙类抗生素对敏感病原体蛋白质合成的各个阶段均产生干扰,有较强的杀菌作用,广泛用于多种需氧革兰氏阴性杆菌、某些革兰氏阳性球菌感染的治疗,亦是主要的抗结核药。但可产生第八对脑神经损害、肾损害、神经-肌肉接点阻断等毒性反应和过敏反应。其治疗作用及毒性反应与血清浓度关系密切,并且安全范围狭窄。

庆大霉素血清治疗浓度参考范围为0.5-10μg/ml,最小中毒浓度参考值为12μg/ml。

(二)药动学

氨基甙类抗生素为强极性碱性药,主要为肌肉或静脉注射用药。肌肉注射后吸收迅速完全,可在1h内达峰浓度。由于极性大,该类药与血浆蛋白结合率低(除链霉素外,大多<10%),并主要分布在细胞外液中。庆大霉素的表观分布容积成人约0.25L/kg,儿童可增至0.5L/kg或更高。该类药物几乎全部以原型药从肾小球滤过排泄,故其消除属一级动力学,并受肾功能影响大。肾功能正常者庆大霉素消除半寿期约为1.5-2.7h。

(三)其他影响血药浓度因素

心衰、肾疾患影响该类药自肾小球滤过排泄,是影响血药浓度的主要因素,肾功能较正常下降10%即导致该类药半寿期延长。由于该类药主要分布于细胞外液,因此儿童特别是新生儿、烧伤后利尿期前,均可使表观分布容积明显增大,半寿期延长,而失水则产生相反影响。接受血液透析者,可加速该类药消除。

(四)检测方法

氨基甙类抗生素TDM一般均用血清。若用血浆,由于该类药可和肝素形成复合物,故不能用肝素抗凝。

该类药物检测方法包括微生物法、HPLC及免疫化学法。微生物法如本章第二节所述,已较少应用。HPLC测定氨基甙类抗生素,大多需复杂的衍生化反应引入荧光基团,以荧光检测始能达到所需灵敏度,也少用。由于本类药物内几无代谢,故不存在代谢物干扰,尤其适用于免疫法检测。目前已有多种放射免疫、荧光免疫、酶免疫试剂盒供庆大霉素等氨基甙类药TDM用。免疫法特别是荧光免疫和酶免疫法,操作简便,并可实现自动检测。但某些免疫试剂盒抗体特异性较差,在氨基甙类药物间存在交叉免疫性,虽然临床中两种氨基甙类药合并使用可能性不大,但在解释结果时仍应考虑排除这种可能。

 

七、环孢素A

(一)药效学及血药浓度参考范围

环孢素A为高脂溶性肽类大分子药物,可通过对免疫应答过程多环节的作用,选择性抑制辅助性T淋巴细胞(TH)的增殖及功能,产生免疫调节作用,用于器官移植后的抗排斥反应,及多种自身免疫性疾病的治疗。该药虽较其他免疫抑制剂毒性作用少,但仍存在肝、肾损害、震颤、高血压等毒性反应。环孢素A的治疗作用、毒性反应与血药浓度关系密切,安全范围窄。本药又大多供长期预防性用药,而肾、肝毒性在肾、肝移植时,难以和排斥反应区别。鉴于上述原因,环孢素A需进行TDM。

免疫法测得环孢素A的全血治疗浓度参考范围为0.1-0.4μg/ml,最小中毒浓度参考值0.6μg/ml。

(二)药动学

环孢素A的体内过程随移植器官种类而变,肌肉注射吸收不规则,口服吸收慢而不完全,约4h达峰浓度。生物利用度随移植物不同而有差异,大多为30%左右。该药在血液中几乎全部与蛋白结合,与血细胞(主要为红细胞)结合部分约为与血浆蛋白结合的2倍。环孢素A的分布呈多室模型,并易分布至细胞内。表观分布容积个体差异大,平均约4L/kg。其几乎全部经肝脏代谢为10余种代谢物,再由肾或胆道排泄。消除半寿期随病理状态而变,肝功能正常者约4h左右,亦有长达数十小时者。

(三)检测技术

由于上述血细胞结合特点,本药的TDM多主张用肝素抗凝,作全血浓度测定。取样时间通常在达稳态后用药前,以测定稳态谷浓度。

供该药测定的方法为HPLC和免疫法。两法灵敏度、线性范围、重复性均可满足要求。免疫法早年多用放射免疫法,新近已有荧光免疫试剂盒问市。但免疫法主要问题仍是代谢物可与抗体发生交叉结合反应造成干扰,故其结果高于HPLC法,甚至可高出数倍。用乙醚提取预处理可减少这类干扰。HPLC法特异性高,重复性好,但色谱条件要求高,耗时,较难普及推广。

 

Copyright @ 2002-2010 婵犵數濮烽弫鍛婃叏閻戣棄鏋侀柛娑橈攻閸欏繘鏌i幋锝嗩棄闁哄绶氶弻鐔兼⒒鐎靛壊妲紒鐐劤椤兘寮婚敐澶婄疀妞ゆ帊鐒﹂崕鎾绘⒑閹肩偛濡奸柛濠傛健瀵鈽夐姀鈺傛櫇闂佹寧绻傚Λ娑⑺囬妷褏纾藉ù锝呮惈瀛濈紓鍌氱Т閿曨亜顕g拠宸悑濠㈣泛锕g槐鍫曟⒑閸涘﹥澶勯柛鎾寸懃閳诲秹鏁愭径瀣ф嫼缂備礁顑堥崕濠氾綖閿曞倹鐓曢柡鍐e亾闁搞劌鐏濋锝嗙節濮橆儵褔鏌涘銉モ偓鏇烇耿闁秴鐒垫い鎺戯功缁夌敻鏌涚€n亝鍤囬柟顔炬暬楠炴帒螖娴e弶瀚肩紓鍌氬€烽悞锕傛晪缂備焦顨嗙敮锟犲蓟閵娾晛鍗虫俊顖濄€€閸嬫挸鈹戦崱顓♀偓鍨€掑锝呬壕濠殿喖锕ㄥ▍锝囨閹烘嚦鐔烘嫚閼碱剦鏆″┑鐘垫暩閸嬫盯顢氶銏犵婵せ鍋撻柣娑卞枛铻栭柛娑卞枛娴滃湱绱撻崒娆戝妽瀹€锝呮健瀹曘垽鏌嗗鍡忔嫼闂傚倸鐗婄粙鎾存櫠閺囩喍绻嗘い鎰剁秵濞堟ḿ绱掗鍛箹妞ゎ偅绻堥幊婊堟偨闂堟稑濡囬梻鍌欑劍閹爼宕曞⿰鍫濈闁告瑣鍎崇壕楣冩⒑鐠囨彃顒㈡い鏃€鐗犲畷浼村即閻樻彃鐏婂┑鐐叉閸旀帞鎹㈤崱妯诲弿婵犻潧妫涢悞鐐繆閺屻儲鏁辩紒缁樼箓閳绘捇宕归鐣屼邯婵犵數鍋涘Ο濠囧储婵傞潻缍栭煫鍥ㄧ⊕閹偤鏌涢敂璇插箻闁挎稒绮岄埞鎴﹀煡閸℃浠村銈嗘肠閸ヮ煈妫勯悗骞垮劚椤︿即鍩涢幋锔界厾濠殿喗鍔曢埀顒佹礋瀵娊鍩€椤掑嫭鈷戦柛娑橈梗缁堕亶鏌涢敐搴℃灈瀹€锝呮健閹垽宕楃亸鏍ㄥ闂佽崵鍠愰悷銉р偓姘煎墰缁牓宕橀埞澶哥盎闂佸搫娲ゅΛ妤呭箠閹扮増鍎楅柛鈩冪⊕閻撴洟鏌熸导瀛樻锭闁哄鍠栭弻锝夊箻鐎靛憡鍣紓浣介哺鐢偤鍩€椤掑﹦绉靛ù婊勭箞瀹曟垿濡烽敂杞扮盎闁瑰吋鐣崺鍕枔閺囥垺鐓忛柛銉戝喚浼傜紓浣哄У閻╊垱淇婇悜鑺ユ櫇闁逞屽墴椤㈡棃鏁撻敓锟�. piccc.com 闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧綊鏌熼梻瀵割槮缁炬儳缍婇弻锝夊箣閿濆憛鎾绘煕閵堝懎顏柡灞剧洴楠炴﹢鎳犻澶嬓滈梻浣规偠閸斿秶鎹㈤崘顔嘉﹂柛鏇ㄥ灠閸愨偓濡炪倖鍔﹀鈧柡澶樺弮濮婃椽鏌呴悙鑼跺濠⒀屽櫍閺屾盯鎮㈤崨濠勭▏闂佷紮绲块崗妯讳繆濮濆矈妲烽梺绋款儐閹告悂鍩ユ径濞炬瀺妞ゆ挆鍌滃嚬缂備礁鍊哥粔闈涐缚韫囨稑惟鐟滃繘鎯侀崼銉︹拺婵懓娲ら悘鍙夌箾娴e啿鍟伴幗銉╂⒒閸屾瑨鍏岄弸顏堟煥閺囨ê鈧繈銆佸棰濇晣闁绘ɑ鍓氬ḿ鐔兼⒑閸︻厼浜鹃柛鎾磋壘宀e潡鍩¢崨顔惧幘闂佸憡绺块崕鏌ュ汲閳哄懏鐓曟俊顖氭惈閼歌銇勯鍕殻濠碘€崇埣瀹曞崬螖閳ь剟锝炴惔銏㈢瘈婵炲牆鐏濋弸鐔兼煙缁嬪灝鏆遍柣锝呭槻閳规垿宕遍埡鍌氬厞闂佸搫顦悧鍐疾濠靛鏅繝濠傜墛閳锋垹绱撴担鐧稿叕濞撴碍鐩弻娑㈡偐瀹曞洤鈷岄悗瑙勬礃缁诲牓寮崘顔肩<婵炴垶鑹鹃獮鎰版⒑鐠囪尙绠抽柛瀣枛瀵煡顢曢姀鈩冪槑婵犵绱曢崑鎴炲閸ヮ剙纾兼繝濠傛噽瀹曟煡姊绘担鍛婃儓闁哄牜鍓熼幆鍕敍閻愰潧绁﹀┑鈽嗗灠閸氬鐣锋径鎰厽闁瑰鍋嶇紓姘舵煃瑜滈崜婵嬵敋瑜旈垾鏃堝礃椤斿槈褔鏌涢埄鍐$細闁宠绋撶槐鎾诲磼濮樻瘷锛勭磼閼搁潧鍝洪柣娑卞櫍瀹曟﹢鍩¢崘鐐カ闂佽鍑界紞鍡樼濠婂懐鐜绘繛鎴炵懅缁♀偓闂佹眹鍨藉ḿ褍鐡梻浣告憸閸c儵宕归崼鏇樷偓渚€寮崼鐔蜂簻闂佺ǹ绻愰惃鐑藉箯缂佹ḿ绠鹃弶鍫濆⒔缁夘剙鈹戦鍝勨偓妤€鈽夐悽绋块唶闁哄洨鍠撻崢閬嶆⒑閹稿海绠撶紒缁樺浮閹箖宕归顐n啍闂佺粯鍔樼亸娆戠不婵犳碍鐓涘ù锝堫潐瀹曞矂鏌℃担瑙勫磳闁轰焦鎹囬弫鎾绘晸閿燂拷 濠电姷鏁告慨鐑藉极閸涘﹥鍙忛柣鎴f閺嬩線鏌涘☉姗堟敾闁告瑥绻橀弻锝夊箣閿濆棭妫勯梺鍝勵儎缁舵岸寮诲☉妯锋婵鐗婇弫楣冩⒑閸涘﹦鎳冪紒缁樺灴婵$敻宕熼姘鳖啋闂佸憡顨堥崑鐔哥閼测晝纾奸柣鎰靛墮閸斻倖銇勯鐘插幋鐎殿喖顭烽幃銏ゆ偂鎼达綆妲堕柣鐔哥矊缁绘帒顕h閸┾偓妞ゆ帒鍊荤壕钘壝归敐鍥╂憘闁搞倖鐟︽穱濠囶敃閿濆洨鐤勯悗娈垮枛椤嘲顕i幘顔碱潊闁绘ǹ顕ч弫瑙勭節閻㈤潧鈻堟繛浣冲厾娲Χ婢癸箑娲崺锟犲川椤旇瀚奸梻浣侯攰閸嬫劙宕戝☉銏犵劦妞ゆ帊鑳舵晶顏堝础闁秵鐓曟い鎰剁悼婵″洭鏌¢埀顒佺鐎n偆鍘藉┑鈽嗗灥濞咃絾绂掑☉銏$厸闁糕€崇箲濞呭懘鏌嶇憴鍕伌妞ゃ垺鐟ч幏鐘诲箵閹烘柣鍋栭梺璇叉唉椤煤濠靛缍栧璺虹灱缁憋箑霉閻樺樊鍎忕紒鈧崼銉︾厱婵炲棗娴氬Σ瑙勭箾閸涱喗宕屾慨濠勭帛閹峰懘宕ㄦ繝鍛攨濠电姭鎷冮崟鍨暥濡炪値鍘奸悘婵婄亽闂佸吋绁撮弲娆戠箔婢跺⿴娓婚柕鍫濇婢ч亶鏌涚€n剙浠遍柟顕嗙節婵$兘鍩¢崒婊冨箺闂備礁鎼ú銊╁磻濞戙垹鐒垫い鎺嗗亾婵犫偓闁秴鐒垫い鎺嶈兌閸熸煡鏌熼崙銈嗗12011913闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧綊鏌熼梻瀵割槮缁惧墽鎳撻—鍐偓锝庝簼閹癸綁鏌i鐐搭棞闁靛棙甯掗~婵嬫晲閸涱剙顥氬┑掳鍊楁慨鐑藉磻濞戔懞鍥偨缁嬫寧鐎梺鐟板⒔缁垶宕戦幇鐗堢厱闁归偊鍨扮槐锕傛煟閵忕媭鐓兼慨濠傤煼瀹曟帒鈻庨幋锝囩崶闂備礁鎲¢幐濠氭偡瑜忛崚鎺楀籍閸屾浜鹃梻鍫熺⊕閹茬ǹ鈽夐幘宕囆i柕鍥у瀵粙顢曢~顓熷媰闂備胶绮幐鍫曞磿閻㈢ǹ钃熼柨婵嗩槸閸楁娊鏌i幇顓犮偞闁稿鎹囧畷鐑筋敇濞戞ü澹曞┑顔结缚閸嬫挾鈧熬鎷�