《生理学》 > 第十二章　生殖

第二节　女性生殖

女性的主要生殖器官是卵巢，此还还有输卵管、子宫、阴道及外阴等附属性器官。卵巢的功能是产生卵子和分泌激素。

一、月经与排卵及激素调节

在青春期前，卵巢激素的分泌量虽然不大，但由于下丘脑GnRH神经元对卵巢激素反馈抑制作用的敏感性较高，而且GnRH神经元尚未发育成熟，所以GnRH的分泌很少，腺垂体FSH与LH分泌以及卵巢的功能也相应处于低水平状态。至青春期，下丘脑GnRH神经元发育成熟，对卵巢激素的反馈抑制作用的敏感性也明显降低，GnRH的分泌增加，FSH和LH分泌也之时差加，卵巢功能开始活跃，呈现周期性变化，表现为卵泡的生长发育、排卵与黄体形成，周而复始，在卵巢甾体激素周期性分泌的影响睛，子宫内膜发生周期性剥落，产生流血现象，称为月经（menstruation），所以女性生殖周期称为月经周期（menstrual cycle）。哺乳动物也有类似周期，称为动性周期。

卵巢与子宫的周期性变化，是在下丘脑-垂体-卵巢轴的调控下完成的。卵巢的周期性变化是月经周期形成的基础。习惯上将卵巢周期分为卵泡期与黄体期两个阶段。

（一）卵泡期

卵泡的生成发育从原始卵泡开始。人每次月经周期通常只有一个原始卵泡在激素的调控下发育成熟，原始卵泡经初级卵泡与次级卵泡期，最后发育为排卵前卵泡（成熟卵泡）。原始卵泡发育到初级卵泡的早期，不受垂体促性腺激素的控制，其发育取决于卵泡本身的内存因素。到初级卵泡发育晚期，颗粒细胞上出现了FSH受体，内膜细胞上出现了LH受体。到次级卵泡期，颗粒细胞上出现了FSH受体数量进一步增加，FSH在雌激素的协高作用下，诱导颗粒细胞出现LH受体，并随着卵泡发育成熟，颗粒细胞与内膜细胞上的LH受体不断增加。从初级卵泡发育阶段开始，卵泡接受垂体促性腺激素的控制，促使其发育成熟。

卵泡期开始时，血中雌激素与孕激素浓度均处于低水平，对垂体FSH与LH分泌的反馈抑制作用较弱，血中FSH表现逐渐增高的趋势，一二日后LH也有所增加。近年发现，卵泡液中存在一种促进FSH分泌的蛋白质，称为促FSH释放蛋白（FSH-releasing protein），可能对FSH的增加起一定的作用。生长发育的卵泡颗粒细胞上，除FSH受体增加外，还出现胰岛素样生长因子（IGF）及上皮生长因子（EGF）等与细胞增殖有关因子的受体，在FSH与各生长因子的作用下，颗粒细胞明显发育与分化，并产生芳香化酶，可将内膜产生并弥散转运至颗粒细胞的雄激素（主要为雄烯二酮）转变为雌激素。LH与内膜细胞上的LH受体结合，通过cAMP-蛋白激酶系统，使胆固醇转变为雄激素。内膜细胞产生雄激素，而在颗粒细胞转变为雌激素，称为雌激素分泌的双重细胞学说（图12-2）。

雌激素分泌的双重细胞学说示意图

图12-2 雌激素分泌的双重细胞学说示意图

排卵前一周左右，卵泡分泌的雌激素明显增多，血中的浓度迅速上升，与此同时，血中FSH的水平有所下降，这是因为：①雌激素选择地对FSH分泌产生抑制作用；②颗粒细胞产生的卵泡抑制素也对FSH分泌发挥抑制作用。值得指出的是FSH浓度暂时处于低水平，但雌激素浓度并不因此而减少，却反而持续增加，其原因是雌激素可加强内膜细胞的分化与生长，可使LH受体数量增加，从而加强合成雄激素及转变为雌激素的过程。

至排卵前一天左右，血中雌激素浓度达到顶峰，在其作用下，下丘脑增强GnRH分泌，GnRH经垂体门脉转运至腺垂体，刺激LH与FSH的分泌，以LH的分泌增加最为明显，形成LH高峰（LH surge）。若事先用抗激素血清处理动物，则LH峰不再出现。毁损恒河猴下丘视前区后，LH峰也消失。所以，LH峰是由雌激素高峰所诱导出现的，雌激素这种促进LH大量分泌的作用，称为雌激素的正反馈效应。

在LH峰出现之前，卵母细胞已基本发育成熟，但由于包围卵母细胞的颗粒细胞分泌一种卵母细胞成熟抑制因子（oocyte maturation inhibitor,OMI），使卵母细胞成熟分裂中断于前期。LH峰出现的瞬间，高浓度的LH立即抵消OMI的抑制作用，卵母细胞恢复中断了的成熟分裂。成熟卵泡向效巢表面突出，形成透明的卵泡小斑。LH在孕酮的配合下，使卵泡壁溶解酶（如纤溶酶与原酶等）活性增加，导致卵泡壁溶化和松懈。此外LH又可使卵泡分泌前列腺素，后者促使卵泡壁肌样细胞收缩，于是卵细胞与附着的透明带，放射冠从破裂的卵泡壁处被排出，定过程称为排卵(ovulation)。排出的卵子旋即被输卵管伞捕获被抑制，而注射外源LH或HCG（见后文）则能诱发排卵，可见LH峰是控制排卵发生的关键性因素。

在人类，每个月经周期起初有15-20个原始卵泡同时开始生长发育，但是通常只有1个卵泡发育成为优势卵泡，最后发育成熟并排卵，其它卵泡均先后退化并形成闭锁卵泡，其原因尚不十分清楚。

在卵泡期中，子宫内膜也发生相应的变化，主要表现为内膜增厚，腺体增多并变长，此期长为增生期。

（二）黄体期（排卵后期）

卵细胞排出后残余的卵泡壁内陷，血管破裂，血液进入腔内凝固，形成血体。血液被吸收后，大量新生血管长入，血体转变为一个血管丰富的内分泌腺细胞团，外观呈黄色，故称为黄体（corpus luteum）。在LH作用下，颗粒细胞与内膜细胞分别转化为粒黄体细胞与膜黄体细胞。LH通过cAMP-蛋白激酶系统，促使黄体细胞分泌大量的孕激素与雌激素，血中孕酮与雌二醇浓度因而明显升高。在月经期中，雌激素发生二次升高，第一次升高发生在卵泡期，第二次升高发生在黄体期，但第二次升高的程度稍低于第一次。在黄体期，料主水平的雌激素有增加黄体细胞上LH受体的作用，故有利于LH促进孕酮的合成，使孕酮维持于高水平。孕酮和雌激素浓度增加，将使下丘脑与腺垂体受到抑制， GnRh 释放减少。FSH与 LH在血中浓度相应下降。

在黄体期，子宫内膜在雌激素作用的基础上又接受孕激素的刺激，内膜细胞体积增大，糖原含量增加腺管由直变弯，分泌含糖原的粘液，故称分泌期。在子宫的分泌期，一切为妊娠作好准备，“迎接”受精卵子。若不受孕，黄体的寿命为12-15天，黄体即退化，血中孕激素与雌激素浓度明显下降，子宫内膜血管发生痉挛性收缩，随后出现子宫内膜脱落与流血，出现月经。雌激素与孕激素分泌减少，使腺垂体FSH与LH的分泌又开始增加，重复另一周期。如怀孕，胎盘分泌绒毛膜促性腺激素（CG），使黄体功能继续维持一定时间，适应妊娠的需要。（图12-3）。

月经周期血中FSH、LH、E2及P含量的变化

图12-3 月经周期血中FSH、LH、E₂及P含量的变化

E₂：雌二醇 P：孕酮

二、卵巢的内分泌功能

卵巢分泌的雌激素主要为雌二醇（estradiol,E₂），孕激素主要为孕酮(progesterone,P)。此外，卵巢还分泌少量的雄激素。雌二醇是C-18类固醇激素，孕酮是C-21类固醇激素。

血中70%雌二醇与SHBG结合，25%与血浆白蛋白结合，其余为游离型；孕酮在血中约有48%与CBG结合，约有50%与血浆白蛋白结合，其余为游离型，雌二醇和孕酮主要在肝降解，雌三醇是雌二醇主要代谢产物，而孕二醇是孕酮的主要降解产物。这些代谢产物与葡萄糖醛酸或硫酸结合，随尿排出体外。

下面简述雌激素和孕激素的生理作用。

（一）雌激素

雌激素主要的作用是促进女性生死器官的发主育和副性征的出现，并维持在正常状态。此外，雌激素对代谢也有明显的影响

1．对生殖器官的作用雌激素与卵巢、输卵管、子宫以及阴道粘膜上靶细胞受体结合，引起细胞DNA、RNA和蛋白质合成增加，促进细胞分裂与生长，从而使上述这些靶器官生长发育，并维持其正常功能。如在青春期前雌激素过少，则生殖器官不能正常发育；雌激素过多，则会出现早熟现象。

（1）卵巢：雌激素除了通过反馈调节经下丘脑-垂全间接影响卵巢活动外，对卵巢也有直接作用。实验证明，卵巢组织培养时，雌激素可加速其生长，雌激素可协同FSH促进卵泡发育。FSH在雌激素的协同下，诱发并增加卵泡上LH受体，从而使卵泡对LH的敏感性增加。可见，排卵前的雌激素高峰一方面通过正反馈诱导LH峰的出现；另一方面协同FSH使卵泡上的LH受体增加，有利于LH与期受体结合，并诱发排卵。因此，雌激素是卵泡发育成熟并抑卵不可缺少的调节因素。

（2）输卵管：雌激素促进输卵管上皮细胞增生，分泌细胞、纤毛细胞与平滑肌细胞活动增强促进输卵管运动，有利于精子与卵子的运行。

（3）子宫：雌激素促进子宫发育，内膜发生增生期的变化。雌激素也促进子宫肌的增生，使肌细胞内肌纤蛋白和肌凝蛋白的含量增加。在雌激素的作用下，子宫肌的兴奋性增高，提高子宫肌对催产素的敏感性。

在雌激素的作用下，子宫颈分泌大量清亮、稀薄的粘液，其中的粘蛋白沿宫纵行排列，有利于精子穿行。

（4）阴道：雌激素可使阴道粘膜基底细胞分裂周期缩短，上皮细胞增生，糖原含量增加，表浅细胞角化，粘膜增厚并出现皱折。糖原分解使阴道呈酸性（pH4-5），利于阴道乳酸菌的生长，从而排斥其它微生物的繁殖，所以雌激素能增强阴道的抵抗力，随着人月经周期与动物动性周期的变化，阴道涂片所显示的粘膜脱落上皮细胞类型，也出现周期性变化。在雌激素的作用下，涂片以表浅细胞为主，雌激素水平愈高，则表浅细胞的角化程度愈明显。

2．对乳腺和副性征的影响雌激素刺激乳腺导管和结缔组织增生，促进乳腺发育，并使全身脂肪和毛发分布具有女性特征，音调较主，骨盆宽大，臀部肥厚。

3．对代谢的作用雌激素对代放的作用比较广泛，主要有：①雌激素刺激成骨细胞的活动，而抑制破骨细胞的活动，加速骨的生长，促进钙盐沉积，并能促进骨骺软骨的愈合，因而在青春

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孕酮使宫颈粘液减少而变稠，粘蛋白分子弯曲，交织成网，使精子难以通过。

2．乳腺在雌激素作用的基础上，孕激素主要促进乳腺腺泡发育，并在妊娠后为泌乳作用好准备。

3．产热作用女性基础体温在排卵前先出现短暂降低，而在排卵后升高0.5℃左右，并在黄体期一直维持在此水平上，临床上常将这一基础体温的双相变化，作为判定排卵的标志之一。妇女在绝经或卵巢摘除后，这种双相的体温变化消失，如果注射孕酮则可引起基础体温长高，因此认为基础体温的升高与孕酮有关。

（三）雄激素

女子体内有少量的雄激素，是由卵泡内膜细胞和肾上腺皮质网状带细胞产竹。适量的雄激素配合雌激素可刺激阴毛及腋毛的生长，女子雄激素过多时，可引起男性化与多毛症。雄激素能增强女子的性欲，维持性快感，这可能由于它促进阴蒂的发育并提高其敏感性，或是由于它对中枢神经系统的作用。

三、妊娠

妊娠是新个体产生的过程，包括受精、着床、妊娠的维持、胎儿的生长以及分娩。

（一）受精

精子与卵子在输卵管壶腹部相遇而受精，精子与卵子相融合时称为受精卵。每一个精子和卵子各含23个染色体，受精卵则含有23对染色体。因此具有父母双方的遗传特性。

射入阴道的精子进入输卵管与卵子相遇的过程比较复杂。精子有运动不完全依靠本身的运动，宫颈、子宫和输卵管对精子的运动都起到一定的作用。精液射入阴道后穹窿后，很快（约1min）就变成胶冻样物质，使精液不易流出体外，并有暂进保持精子免受酸性阴道液的破坏作用。但是，阴道内的精子绝大部分被阴道内的酶杀伤失去活力，存活的精子随后又遇到宫颈粘液的拦截。月经中期在雌激素的作用下，宫颈粘液清亮、稀薄，其中的粘液蛋白纵行排列成行，有利于精子的穿行，而黄体期的孕激素的作用下，宫颈粘液变得粘稠，粘液蛋白卷曲，交织成网，使精子能以通过。总之，宫颈作为精子在女生生殖道内要通过的第一个关口，它在排卵时，为精子的穿行提供了最优越的条件。一部分精子靠本身的运动及射精后引起的子宫收缩，进入子宫腔内。精液中含有很高浓度的前列腺素，可刺激子宫发生收缩，收缩后的松驰造成宫腔内负压，可把精子吸入宫腔。精子进入输卵管后，在其中的运行主要受输卵管蠕动的影响。月经中期在雌激素的作用下，输卵管的蠕动由子宫向卵巢方向移行，推动精子由峡部运动至壶腹部。黄体期分泌的大量孕酮能抑制输卵管的蠕动。一次射精虽能排出数以亿计的精子，但最后能到达受精部位的只有15-15个精子，到达的时间约在性交后30-90min。精子在女性生殖道内的受精能力大约只能保持48h。

大多数哺乳动物和人类，精子必须在雌性生殖道内停留一段时间，方能获得使卵子受精的能力，称为精子获能（capacitation）。精子经过在附睾中的发育，已经具备了受精能力，但在附睾与精浆中存在去获能因子。它使精子的受精能力受到了抑制。当精子进入雌性生殖道内后，能解除去获能因子对精子的抑制，从而使其恢复受精能力。获能的主要场所是子宫，其次是输卵管，宫颈也可能有使精子获能的作用。

精子与卵子在输卵管壶腹部相遇后尚不能立即结合，顶体外膜与精子头部的细胞膜首先融合，继之破裂，形成许多小孔，释放出顶体膜，以溶解卵子外围的放射冠及透明带，这一过程称为顶体反应。顶体酶包含多种蛋白水解酶，如放射冠穿透酶可使放射冠的颗粒细胞松解，脱离卵细胞外围。颗粒细胞脱落后，在透明带周围仍残存一层放射冠基质，可在透明质酸酶的作用下，这些基质被水解，使透明带暴露出来。透明带为糖蛋白，在顶体蛋白酶的作用下，使透明带发生部分水解，促进精子能突破透明带的一个局限区到达并进入卵细胞内，在一个精子穿越透明带后，精子与卵细胞接触，激发卵细胞发生反应，主要是位于卵细胞周边部的皮质颗粒包膜与卵细胞膜逐渐融合、破裂，并向卵周隙释放其内容物，有人认为，释放物作用于透明带，使其变质，或其种物质起封锁透明带的作用，使其他精子难以再穿越透明带进入卵细胞内。精子进入卵细胞后立即激发卵细胞完成第二次成熟分裂，并形成第二极体。进入卵细胞的精子，其尾部迅速退化，细胞核膨大形成雄性原核，随即与雌性原核融合，形成一个具有46染色体的受精卵。

受精卵在输卵管的蠕动和纤毛的作用下，逐渐运行至子宫腔。受精卵在运行途中，一面移动，一面进行细胞分裂，经胚球和桑椹期阶段，发育为胚泡（blastocyst）。在受精后第四五天，桑椹胚或早期胚泡进入子宫腔，桑椹胚在子宫腔内继续分裂变成胚泡。胚泡在子宫腔内停留2-3天，胚泡外面的透明带变薄，胚泡可以直接从子宫内膜分泌的液体中吸收营养。

（二）着床

着床是胚泡植入子宫内膜的过程，经过定位、粘着和穿透三个阶段。着床成功的关键在于胚泡与子宫内膜的同步发育与相互配合。胚泡的分化与到达子宫的时间必需与子宫内膜发育程度相一致。胚泡过早或过迟到达子宫腔，将使着床纺明显降低，甚至不能着床。在着床过程中，胚泡不断地发出信息，使母体能识别妊娠发生相应的变化。胚泡可产生多种激素和化学物质，如绒毛膜促性腺激素，它能刺激卵巢黄体转变为妊娠黄体，继续分泌妊娠需要的孕激素。近年发出，受精24h的的受精卵便可产生早孕因子（early pregnancy factor），它能抑制母体淋巴细胞的功能，使胚泡免遭母体排斥。检测早孕因子可进行超早期妊娠诊断。

子宫仅在一个极短的关键时期内允许胚泡着床，此时期为子宫的敏感期或接受期。在此时期内，子宫内膜受到雌激素与孕激素的协同作用，可能分泌某些物质，激活胚泡着床。引起子宫内膜着床反应的机制尚不十分清楚，可能与胚泡子宫内膜产生某种激肽，释放组胺，或与胚泡分泌的蛋白水解酶和产生的CO₂有关。胚泡产生的CO₂扩散到子宫内膜，再进入子宫的微血管，在胚泡附近形成一个CO₂梯度场。CO₂可使滋养层细胞和子宫内膜上皮细胞表面的粘蛋白粘性增高，在着床时有胚泡粘着并植入，此外，CO₂还能刺激子宫内膜的基质发生蜕膜反应。

（三）妊娠的维持及激素调节

正常妊娠的维持有赖于垂体、卵巢和胎盘分泌的各种激素相互配合，在受精与着床之前，在腺垂体促性腺激素的控制下，卵巢黄体分泌大量的孕激素与雌激素，导致子宫内膜发生分泌期的变化，以适应妊娠的需要。如未受孕，黄体按时退缩，妥激素与雌激素分泌减少，引起子宫内膜剥脱流血；如果受孕，在受精后第六天左右，胚泡滋养层细胞便开始分泌绒毛膜促性腺激素，以的逐渐增多，刺激卵巢黄体变为妊娠黄体，继续分泌孕激素和雌激素。胎盘形成后，胎盘成为妊娠期一个重要的内分泌器官，大量分泌蛋白质激素、肽类激素和类固醇激素。

1．人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin,HCG） HCG是由胎盘绒毛组织的合体滋养层细胞分泌的一种糖蛋白激素，分子量为45000-50000。HCG分子由α亚单位与β亚单位组成。其α亚单位氨基酸的数量与序列几乎与LH相同，其β亚单位的氨基酸也有很大部分与LH相同，但在β亚单位的羧基端约有30个氨基酸是独特的。因此，HCG与LH的生物学作用与免疫特性基本相似。

卵子受精后第六天左右，胚泡形成滋养层细胞，开始分泌HCG，但其量甚少。妊娠早期形成绒毛组织后，由合体滋养层细胞分泌大量的HCG，而且分泌量增长很快，至妊娠8-10周，HCG的分泌达到高峰，随后下降，在妊娠20周左右降至较低水平，并一直维持至妊娠末。如无胎盘残留，于产后四天轿中HCG消失。在妊娠过程中，尿中HCG含量的动态变化与血液相似。因为HCG在妊娠早期即出现，所以检测母体血中或尿中的HCG，可作为诊断早孕的准确指标。

在早孕期，HCG刺激卵巢黄体转变成妊娠黄体，妊娠黄体的寿命只有10周左右，以后便发生退缩，与此同时胎盘分泌孕激素和雌激素，逐渐接替了妊娠黄体的作用。

2．其他蛋白质激素和肽类激素胎盘还可分泌人绒毛膜生长素、绒毛膜促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素GnRH，以及β-内啡肽等。

人绒毛生长素（human chorionicsomatomammotropin,HCS）为合体滋养层细胞分泌的单链多肽，含191个氨基酸残基，其中96%与人生长素相同，因此具有生长素的作用，可调节母体与胎儿的糖、脂肪与蛋白质代谢，促进胎儿生长。最初发现HC时，证明它对动物有很强的催乳作用，故命名为人胎盘催乳不比(humanplacental lactogen,HPL)。后来的研究证明，HPL对人几乎没有催乳作用，而主要是促进胎儿生长，因此在国际会议上将其定名为HCS。

3．类固醇激素胎盘本身不能独立产生类固醇激素，需要从母体或胎儿得到前身物质，再加工制成孕激素与雌激素。

（1）孕激素：由胎盘合体滋养层细胞分泌，胎盘不能将醋酸盐转变为胆固醇，而能将自母体进入胎盘的胆固醇变为孕烯醇酮，然后再转变为孕酮。胎儿肾上腺虽能合成孕烯醇酮，但由于缺乏3β-醇甾脱氢酶，故不能将孕烯醇酮转变为孕酮，而胎盘此种酶的活性很强，能把来自胎儿和母体的孕烯醇酮转变为孕酮。

在妊娠期间，母体血中孕酮浓度随着孕期的增长而稳步上升，在妊娠10周以后，由胎盘代替卵巢持续分泌孕酮，血中孕酮迅速增加，至妊娠足月时达高峰，平时浓度可达600nmol/L。

（2）雌激素：由母体和胎儿肾上腺产生的脱氢异雄酮硫酸盐，进入胎盘最后转变为雌酮和雌二醇，但生成量极少。胎盘分泌的雌激素主要为雌三醇，其合成的途径是，胎儿肾上腺的脱氢异雄硫酸盐先在胎儿肝中羟化，形成16α-痉脱氢异雄酮硫酸盐，然后随血液进入胎盘，在胎盘内脱去硫酸基，成为16α-羟脱氢异雄酮，再经芳香化酶的作用，转化为雌三醇。由此可见，雌三醇的生成是胎儿、胎盘共同参与制造的，故把两者称为胎儿-胎盘单位。检测母体血中雌三醇的含量多少，可用来判断胎儿是否存活。