《实验动物科学》 > 第四章　突变系动物的特点及应用

第三节　带病理模型性状的突变株

 

一、常用的突变品系

（一）肌萎缩症（Dystrophia　Muscularis简称dy）小鼠或称肌失营养症即后肢瘫痪小鼠

该鼠与人类有相似的肌萎缩症状，其dy/dy大约出生两星期可见后肢拖地，表现有进行性肌衰弱和广泛性的肌萎缩。病鼠出生时是活的，但只有少数病鼠能存活10周以上，无繁殖力。但已证明dy/dy　雌鼠的卵巢移植到正常雌鼠体内是具有生殖能力的。由于雌本基本不育。因交配无能，且母性不好，一般和留杂合型，如雄鼠与正常雌本交配有困难，可人工受精，也可卵巢移植。常用的有REJ129/dy后肢偏瘫小鼠。

（二）肥胖症（Obese,简称ob）鼠

肥胖症鼠有肥胖小鼠（Obese　Mice）和肥胖大鼠（Obese　Rat）。肥胖小鼠体重可达60克，这种小鼠无生育力，表现为单纯胖而不伴有糠尿病。纯合体大约在四周龄时即可识别出，此时其增重加速，很快可达到正常同窝鼠体重的3倍。中等程度的摄食过度可使其几乎不太活动，但在幼年时其血糖和免疫活性胰岛素并不明显增加，5～6月龄以后，肥胖趋向稳定，胰岛素和葡萄糖水平上升，这些小鼠不受外来胰岛素的影响，但节制食物可增加对胰岛素的敏感性以及延长其寿命。所有的雌鼠均无生殖力。卵巢和子宫萎缩，若坚持节制饮食，则雄鼠偶尔能够繁殖。Langerhans岛的增生与胰岛素分泌增加有关，肾小球发生肾结节状脂肪玻璃样病变，在电镜下可见了其局限于肾小球膜和基膜的内皮面。肥胖小鼠的皮下、后腹膜和性腺的脂肪增多，这是脂肪细胞数目增多和体积增加的结果，因此被称为肥大性一增生性肥胖症。

这种小鼠的肥胖症与人类的肥胖症很相似。利用这种小鼠曾进行了许多有益于肥胖症的生化、病理、激素及药物治疗等的研究。因为这种鼠无生育力，所以必须用杂合子交配以保持此基因。

Ob/+和+/+很难区别，表现完全一样，用其交配要花费很长时间才能辨别。这种突变小鼠的维持很困难。若节制饮食使体重下降，则其维持种系的效果不好，亦可从肥胖鼠的卵巢取卵子移植于+/+鼠进行繁殖。

除ob突变型外，后来又发现ad即成年肥胖和糖尿症（Adult　obesity　and　diabetes）。ad/ad型的肥胖症体重相当于正常鼠的两倍，与ob/ob型一样，通常不育，7-10周龄时表现出高血糖和糖尿症。

在新西兰小鼠中也表现一种肥胖症叫NZO（New　ZealandObese）。该鼠通常具有生殖能力，所有的小鼠均发生肥胖，但脂肪沉积主要是在腹内，于2～4月龄时即可发现脂肪沉积，最终达到总体重的70%，高血糖不明显，但胰岛素的水平升高。在快速增重期间，食物的摄入量明显的增加。

此外，还有一种肥胖Fatty，基因符号为fa，肥胖同时有糖尿病，受孕率低。日本KK小鼠也发生肥胖。

从小鼠的肥胖症知道，肥胖症有不同的遗传型。这对研究人类肥胖症的一系列问题颇有助益。

（三）侏儒症（Dwarf　Mice，简称dw）鼠或称矮小畸形鼠

这种畸形又称垂体性侏儒症（Pituiary　Dwarfism），因为其缺乏脑下垂体前叶的生长素和促甲状腺激素，故使生长发育障碍。纯合子dw/dw小鼠在12～13月龄时即可被识别，它表现为短尾和短鼻，到成熟年龄时，其体积约为同窝正常鼠的1/4，8周龄时体重为8～10克，尽管多数能存活到成熟期，但雄鼠和雌鼠均无生殖力，可出现继发的粘液性水肿。给病鼠食入垂体前叶碎片可以使生长速度基本正常。

由于该鼠无生育能力，两性均不育，所以只能用杂合子把基因保留下来，这样只能得到25%的矮小畸形鼠于，9月鼠龄时将正常垂体移植到这种鼠的肾脏，在雄鼠可长大到近于正常小鼠体形并可繁殖（但在雌鼠收不到效果，原因不明），繁殖结果如下：

这种突变型小鼠在内分泌研究上有较大用处，如对“生长素”等进行分析研究等。

（四）糖尿病（Deabetes，简称db）鼠

由Hummel等（1966）最先报导，它是由单隐性突变基因引起，自发于Jackson实验室的近交系小鼠（C57BL/Ks），该基因（db）与肥胖（ob）不是等位基因，尽管它们的表现型特征相似，db/db基因鼠的第一个表现是当病鼠到3～4周龄时，腋和腹股沟皮下组织出现脂肪的异常沉积，此时血糖升高，从200mg/100ml血以下的正常水平上升到一年龄时的682mg/100ml血（平均为563.2mg/100ml血）。雌鼠无生殖力，但其卵巢移植到其它鼠后仍能恢复生殖活性。多数鼠不能存在到8个月以上，但若在病的早期节制饮食则可延长其生命。

临床症状包括肥胖、高血糖、糖尿、蛋白尿、烦渴、多尿，最后可因酮尿而死亡。死后变化包括胰岛细胞中具有很少β颠粒和胰管肿胀。Like(1972)描述了db/db小鼠肾小球的变化，在外形上与同龄正常小鼠的一样，但比后者大得多，小鼠到了糖尿病发病年龄时，肾小球膜变化更加明显，外周基层持续增厚，并生有许多小结，还认为多尿可能是高血糖对肾小球产生利尿作用的结果。

（五）骨骼硬化症（Ostepetrosis，简称op）鼠

发生于侏儒症(dwarf)小鼠。这个隐性基因（op）位于第12号染色体上。大约10日龄时（op/op）即可识别出，其头呈圆顶状，脚短，门齿缺如，主要的骨骼缺陷是骨重建不良造成的，在出生前后6周最明显、随着小鼠的成长，骨形成减速，重建时骨的消除与形成的速度几乎相等，因此症状表现比较微，病鼠的破骨细胞较同窝正常鼠为小，酸性磷酸酶出现于整个细胞，而不是仅集中在破骨细胞和骨头的界面上。

op/op小鼠的长骨受到的影响最大，至少在出生后的6个月里，骨髓腔闭合，出现原始的海棉骨，病鼠的骨片似乎比同窝正常鼠密实，当病鼠到6～10月龄时骨髓腔重新出现，并充满正常的造血成分，其中巨核细胞的数目增多。与其它骨硬化突变体不同，它们不伴随色素异常，因此不同于小眼畸形（Microphthalmia）mi/mi;和灰色-致死(Grey-Lethal)gl/gl小鼠。op/op突变体生存的时间较长,骨骼的病变可随小鼠的成长而消失,在骨骼病变消除前,骨基质形成和甲状腺滤泡旁细胞水平的比率大幅度下降。

由于病鼠骨质生长异常，骨质硬，骨髓腔消失，所有骨骼都硬化，并伴有无齿症。因此往往在同窝仔鼠中发现死亡仔鼠。第二窝才出现断奶后死亡的小鼠无牙齿，系因不能吃食而死亡，但于断奶后喂软饲料可保留下来。op为隐性基因，无齿型发生于肥胖型父母，第二代出现无齿。正常时上下颌骨有牙齿的主要发点，骨硬化症时有生长牙齿的生发点，但因骨质硬而不能长出。这种鼠的病变的与人类大理石骨病相似。

治疗方法有：

1．联体生活（Parbiosis）：可使部分动物得到治疗，一个月可治愈。

2．骨髓移植（Bone　Marrow　Grafts）：对人类用此种方法。此病病因不明，病人造血机能发生变化。此种动物可用作研究人类骨髓硬化症的模型。

（六）显性斑点（Dominant　Spotting）突变贫血鼠

因为斑的大小是指白斑（White　Spotting）大小，所以缩写为W。正常时是小写ww，当呈WW时则表现出贫血。在W处有五个等位基因，任何两个等位基因都可引起严重的大红细胞性、发育不全性贫血，同时引起肝脏造血功能障碍。贫血的严重性受环境和基因型影响。可出现不同类型的突变体，如W/+，Wv/+,Wv　/　Wv,W/　Wv,W/WJ,WJ,WN等。这些突变体均无生育力，表现为黑眼，白色。

WW出生后只能存活几天，当有修饰基因存在时，则Ww呈部分显性，可出现90～98%白斑；如无修饰基因存在，则呈现纯白，但为黑眼；如有一些修饰基因存在可出现不同程度的花斑。W是一组复等位基因，如Wv的v是Viable（活）的意思。Wv　Wv可活到成年，为白色、黑眼，通常是不育的，偶然表现出有限的生育力，其红细胞只有正常的半数，与人类贫血相似。

用于造血系统研究的突变小鼠有：

1．W突变（Dominant　Spotting）小鼠

⑴W/　Wv：遗传性贫血小鼠，能活到成年，如WBB6F1/J-W/Wv小鼠。

⑵+/+：非贫血小鼠，红细胞计数正常，如WBB6F1/J-+/+小鼠。

⑶W/W：遗传性贫血小鼠，造血干细胞正常，是造血微环境发生缺陷的小鼠。

⑷W/Wa：遗传性贫血小鼠，造血微环境正常，是造血干细胞发生缺陷的小鼠。

2．an突变（Hentwig′s　Anemia）小鼠。

大红细胞性贫血，贫血严重程度随遗传背景不同而异，妊娠的第12天开始发生的造血功能缺陷，伴有白细胞减少症。

3．f突变（Flexed-Tail）小鼠：

高铁红细胞性贫血，贫血变化是由于胎儿肝脏造血障碍所致，因此出生时即发生贫血。此种小鼠，表现为尾弯曲。

4．JO（Joundice）突变小鼠，妊娠第14天出现贫血，出生后几小时出现黄疸，新生期常因脑受损、黄疸、胆红素毒血症或缺氧症而死亡，血循环中出现小网状红细胞和有核红细胞。

5．ha(Hemolytic　Anemia)突变小鼠：新生期溶血性贫血，多于妊娠14天时出现。新生期黄疸，多数死于出生后的一周内。

6．Sph(Spherocytosis)突变小鼠：有溶血性贫血、球形红细胞症、胆红素过多血症，出生后短期内死亡。

7．Sla(Sex-Linked　Anemia)突变小鼠：表现为轻度贫血、网状红细胞症、骨髓缺乏。两性生长均受阻，但能存活。

8．dm(Diminutive)突变小鼠：dm/dm鼠体小、尾短且扭曲，肋骨和骶骨前脊椎增加，脊椎畸形，肋骨节融合，大细胞性贫血。

9．Ts(Tail-Short)突变小鼠：Ts/Ts小鼠常死于子宫中，到妊娠的第8天，表现为尾短且扭曲以及其他骨骼异常，生前贫血以及卵黄囊造血障碍，贫血还可导致其它异常。

（七）白内障（Catarct,简称Cat）突变鼠

这是显性遗传，10月龄至14周龄时晶状体混浊，还会发生晶状体液化和核的上超咬合。当Cat呈杂合状态时出现白内障。这种性状在一般情况下很容易观察到，可作为眼科的动物模型。

（八）无脾（Asplenia，简称As）突变鼠

该鼠脾脏完全缺如，它作为一个遗传性疾病出现于显性半肢畸形的杂合子小鼠。这些小鼠已被广泛应用于脾脏功能的研究，也是研究中医中药的重要动物模型，还是研究血吸虫病的良好实验材料。

（九）灰色致死（Grey-Lethal，简称Gl）突变鼠

gl/gl突变鼠除显纯灰色外，很主要的性状是生长障碍，出现14天后即比正常为小。牙不萌、形态不正常、牙齿不钙化。肢体长骨不正常。一般死于22～30日龄，利用其骨骼系统的障碍，有人用作锶的代谢研究。

（十）视网膜退化（Reinal　Degeneration，简称rd）突变鼠

此种病鼠与人类的色素性视网膜炎相似，人类的色素性视网膜炎也是一种遗传病，呈现进行性视网膜硬化，有色素沉着及视网膜血管闭锁萎缩。人类这种病例很难取得标本进行病理等研究，而动物模型则提供了极为理想的实验材料，还可进行其它一系列研究。

（十一）淡化致死基因（Dilte-Lethal，简称aL）突变鼠

dLdL除淡化的性状外，还有惊厥、瘫痪，大约死于生后三星期。后来有人发现这种病的苯丙氨酸氢氧酶的活性大大下降，因此此模型相似人类的苯酮尿病。

（十二）针尾（Pintail，简称Pt）突变鼠

当Pt+杂合状态就呈现显性突变性状，见削短与卷曲的尾巴，且椎间盘逐龄产生快速退化，这就类似人类的椎间盘突出症，可用于这方面研究。

（十三）少趾症（Hypodactyly，简称Hd）突变鼠

该鼠两前肢有足趾各2个，两后肢有足趾各4个。雄鼠少趾症同时出现精子缺乏（OIigospermia）。雌鼠生育力正常。少趾与精子缺乏相关共存是一个有兴趣的现象。裸鼠亦有类似情况。无毛时生育力低下，其中关系尚未搞清。可能与多型性（Pleomorphic）基因或伴性（Sexlinkage）基因相关。只见于小鼠和大鼠，原因不明。

（十四）高血压突变型大鼠（Hypertension　Rat）

高血压大鼠生育力强，对寿命也明显影响，可养13-14个月，Okamoto培育了许多亚系，以SHR最为名贵。

SHR（Spoataneously　Hypertensive　Rats）即自发性高血压大鼠，是由Okamoto和Aoki选育成功的。正常大鼠收缩压110-120mmHg，开始用♂145-175mmHg×♀130-140mmHg作为亲代，以后兄妹交配。育成的高血压大鼠出生后5周血压可达150mmHg，而成年雄鼠的血压达200mmHg，其特点是高血压自发率为100%，血压平均170-180mmHg，最高达200mmHg，并有高血压性心血管病变。繁殖时每代都要选血压高的动物（高于180mmHg）作为繁殖鼠种。

（十五）癫痫突变型大鼠（Audiogenic　Seizures声源癫痫发作）

用铃响声刺激会旋转起舞数秒钟，然后一侧倒地发作癫痫，与人类癫痫相似。可用此种鼠作动物模型来研究人类癫痫病。中国医学科学院生理研究所和北医均有饲料。

 

二、其他突变品系

经过长期选育，还培育出很多其它突变品系动物，如无T细胞小鼠，无B细胞小鼠，无T、B细胞小鼠，无K细胞小鼠，无T、B、K细胞小鼠，无巨噬细胞小鼠，无毛大鼠，无毛豚鼠，无毛兔（但有胸腺），BN（Brown　Norway）棕色小鼠，Long　Evans头部毛斑如包头巾、基因型为hh的大鼠和基因型hhaa、尾基部有黑色毛的大鼠，Sherman大鼠等突变品系动物，都已广泛应用于肿瘤、免疫、造血等的研究。

此外还培育了一些专供色素、骨骼、代谢、皮毛、视觉和造血等特殊医学研究需要的突变株，如：

色素：bg、Mo^blo、Mo^br、Mo^dp、Mo^to、S、P、ru、Wv、Ay。

骨骼：bp、Sm、T。

代谢：fm、ob、Ay。

皮毛：hr、hr^rh、nu。

视觉：Ir。

造血：Sla、Wv。