《细胞和分子免疫学》 > 第六章　主要组织兼容性复合体

第一节　MHC基因图及其遗传特征

同种异体移植物（allograft）移植后常发生免疫排斥反应，引起这种排斥反应的抗原称为移植抗原或组织兼容性抗原。动物和人具有多种组织兼容性抗原，根据引起排斥反应的移植抗原的强度将组织兼容性抗原分为：（1）主要组织兼容性抗原系统，编码这一组抗原的是一组连锁基因，称为主要组织兼容性复合体（majorhistocompatibility complex,MHC），或主要组织兼容性系统（minorhistocompatibility complex）；（2）次要组织兼容性抗原，由次要组织兼容性复合体（minor histocompatibility comples）或次要组织相容性系统（minorhistocompatibility system）所编码。

MHC指某一物种的某一号染色体（如人HLA在第6号染色体，小鼠H-2在17号染色体）上一组密切连锁的基因，它在主要组织相容性抗原识别以及清除外来和内在抗原起重要作用。人的MHC称为HLA，在小鼠称为H-2。其余灵长类和某些非灵长类动物的MHC有了新的命名规定与建议，原MHC的后两个字母HC改为小写，即Mhc（表6-2和6-3）。

表6-2　灵长类动物主要组织相容性复合体的新、旧命名

动 物 种 名		Mhc 名 称
普　通	科　学	新　名	旧　名
Chimpanzee（小黑猩猩）	Pan troglodytes	Patr	ChLA
Gorilla（大黑猩猩）	Gorilla gorilla	Gogo	GoLA
Orang-utan（猩猩）	Pongo pygmaeus	Popy	OrLA
Rhesus macaque(monkey)（猕猴，恒河猴，短尾小猴）	Macaca mulanta	Mamu	RhLA
Pigtail macaque（发辫猴）	Macaca nemestrina	Mane
Crab-eating macaque(cynomolgus　monkey)（食蟹猴）	Macaca fascicularis	Mafa
Olive Baloon（橄榄狒狒）	Papioanubis	Paan
Northern night(owl)monkey（猫头鹰猴）	Antus trivirgans	Aotr	OMLA
Black spider monkey（黑蜘蛛猴）	Ateles paniscus	Atpa
Common squirrel monkey（普通松鼠猴）	Saimiri sciureus	Sasc
Cotton-top tamarin（绒顶柽柳猴）	Saguinus oedipus	Saoe
Common marmoset(绢猴)	Callithrix jaccus	Caja	MaLA

表6-3 某些非灵长类动物主要组织相容性复合体的建议名称

动　物　种　名		Mhc名称
普　通	科　学	现用	建议
Deer mouse(鹿鼠)	Peromyscus maniculatus		Pema
Cotton mouse（棉鼠）	Peromyscus gossypinus		Pego
Field vole（棉鼠）	Microtus agrestis		Miag
Montane vole（田鼠）	Microtus montanus		Mimo
Wood vole（山鼠）	Apodemus sylvaticus		Apsy
Golden(Syrian)hamster（木鼠）	Mesocricetus auratus	Hm-1	Meau
Mole rat（金仓鼠）	Spalax ehrenbergi	Smh	Speh
Guinea pig（豚鼠）	Cauia porcellus	GPLA	Capo
Europea rebbit（欧洲兔）	Oryctolagus cuniculus	RLA	Orcu
Domestic dog（家犬）	Canis familiaris	DLA	Cafa
Domestic cat（家猫）	Felis canus	FLA	Feca
Domestic cattle（家牛）	Bos taurus	BOLA	Bota
Domestic pig（家猪）	Sus domesticus	SLA	Sudo
Domestic horse（家马）	Equus caballus	ELA	Eqca
Domestic sheep（家绵羊）	Ovis aries	OLA	Ovar
Domestic goat(家山关)	Capra hircus	GLA	Cahi

各种动物MHC的作用基本相似，包括：（1）MHC编码的抗原广泛颁布于淋巴细胞和其它有核细胞的表面，与同种内移植排斥有关，也是刺激混合淋巴细胞反应（MLR）和移植物抗宿主反应（GVHR）的主要刺激抗原；（2）控制机体对抗原的免疫应答或免疫抑制，以及免疫活性细胞之间相互作用；（3）编码补体系统中的某些组分；（4）MHC中某些抗原出现的频率与对某些疾病的易感性有关。

 

一、小鼠H-2基因图

小鼠的组织兼容性抗原有几十种以上，由常染色体H-1、H-2、H-3……、H-30等基因编码（H表示组织兼容性histocompatibility）,此外，还受小鼠性染色体基因（雄性为XY，雌性为XX）控制。其中H-2抗原为小鼠主要组织相窜性抗原系统，而其他抗原均系次要组织兼容性抗原系统。MHC在小鼠即为H-2，目前对H-2系统研究得较为清楚，位于第17对染色体，长度约占0.5分摩。H-2抗原具有高度q多态性。用血清学方法检出H-2I类抗原特异性在100个以上，可分为入有抗原（private antigen）和公有抗原（public antigen）。私有抗原是某一近交系（inbred strain）小鼠特有的抗原标志，在某一特定近交系小鼠只能检出一个K区和一个D区的私有抗原。公有抗原是在不同品系小鼠中都可检出的一些交叉抗原，每一品系小鼠通常都可检出多个公有抗原特异性。根据血清学检定抗原的反应格局，可将近交系小鼠分为不同单体型的品系，用H-2右上方小写的英文字母表示，如H-2^x、H-2^d和H-2^b等。

H-2基因群中可分为K、I、S和D四个区，I区又可分为I-A、I-E等亚区。按其编码抗原结构和功能不同，又可将H-2复合体分为三类基因：（1）I类基因，位于K和D区，包括K、D基因座，最近又增加了K2、L和L2（？）新的基因座；（2）Ⅱ类基因，位于I区，包括Aα、Eβ和Eα等基因座；（3）Ⅲ类基因，包括补体C4、C2、Bf和编码雄性激素结合蛋白性限蛋白（sex limited protein Slp）基因座（图6-1）。由于小鼠H-2基因群含有I（罗马字）类基因，不同区中有I（因文大写）区，应注意鉴别，切勿混淆。此外，H-2中有些基因位于Qa和TL区，可能参与H-2多态性的形成以及TCRγδ T细胞识别抗原时的遗传限制。

 

二、人HLA基因图及其遗传特征

在人类MHC称为HLL（human leucocyte antigen），是迄今为止所知的人类最复杂的基因族。除成熟的红细胞外，HLA抗原几科分布于人体的各种有核细胞以及血小板。由于此组抗原首先在人外周血白细胞上发现，同时表达抗原水平较高，目前多采用外周血淋巴细胞来检测这类抗原的型别，故称为人类白细胞抗原（HLA）。

（一）HLA基因定位

HLA基因群定位于第6号染色体的短臂（图6-2）。

图6-2　人类第6对染色体上已知的基因（或基因群）

至1991年底，HLA基因座位已确定确定近60个，正式命名的等位基因278个。这些基因分类的方式主要有以下两种。（1）传统的分类法，即把HLA分为与小鼠H-2相似的I类、Ⅱ类和Ⅲ基因，（2）1991年Bodmer建议将它重划分的三类：第一类包括传统分类中的HLA-Ⅰ类和Ⅱ类，还包括一对DMA和DMB；第二类称为免疫功能相关基因，包括C4、Bf、C2、TNFA、TNFB、HSP70、TAP1、TAP2和TAP7等；第三类是一些与上述无关的基因。本章仍按传统分类法进行介绍。

HLA占第6号染色体很窄的一个区带，估计占人体整个基因组的1/3000，长约3500kb（图6-3、6-4）。

图6-3　人MHC基因图（根据WHO HLA命名委员会1991年修正）

图6-4　人HLA基因简图

图6-5　小鼠H-2和人HLA中基因座位排列的比较

利用交换率越大基因座位距离越远，交换率越小基因座位距离越近的原理，可以通过交换率的计算作基因图，经过家谱分析和交换率的计算作基因图，A-B座位的交换率为0.8分摩（centiMorgan,cM。是基因交换率在基因图上的图距单位，重组频率在1%的两个连锁基因之间的距离为1cM），A-C为0.6cM，B-C为0.2cM，B-D为0.8cM，HLA基因群全长距离约为4cM。

自1964年以来，每隔3-4年召开一次国际组织相容性工作讨论会（InternationalHistocompatibility Workshop,IHW）,最近一次于1991年11月在日本横滨召开，并预定于1995年在法国召开第12次IHW。经过这些会议陆续报告了HLA的许多基因及大量的行装位基因。现知在HLA-I类基因区中，除已知的HLA-A、-B、-C座位外，还发现了-E、-F、-G、-H和-J，新发现的这些I因基因座大多数伪基因。现A座位已发现等位基因41个，B座位61个，C座位18个，E座位4个。在HLA-A与-E之间可能存在着重组热点。在HLA-Ⅱ基因中，已发现了近30个基因座位，等位基因更多，其中DR、DQ、DP均由一条A链与一条B链组成异源二降体分子（参后述），而A链基因与B链基因及其等位基因为数甚多，后者如DRB1座位60个，DRB3座位4个，DRB5座位4个，DRB6座位3个；DQA1座位14个，DQB1座位19个；DPA1座位8个，DPB1座位38等等。DDRA编码DRα链；DRB1编码β1链，决定的特异性为DR1、DR2、DR3、DR4、DR5等；DRB2为伪基因；DRB3编码DRβ3链，决定DR52及Dw24、Dw25、Dw26等特异性；DRB4编码DRβ4链，决定DR53特异性；DRB5编码DRβ5链，决定DR51特异性；DRB6、B7、B8、B9均为伪基因。DQA1编码DQα链；DQB1编码DQβ链；DQA2、B2尚末得知其表达；DQB3为伪基因。DOB编码DOβ链DMA编码DMα链；DMB编码DMβ链。DNA编码DNα链、DPA1编码DPα链；DPB1编码DPβ链；DPA2和DPB2为伪基因。此外与肽运转至内质网有关的基因TAP1（transporter of antigen peptides）、TAP2和与抗原加工有关的基因称之为低分子量多肽或称大的多功能蛋白酶LMP2（low molecular weight polypeptides or large multifunctionalprotease-2）、LMP7也位于Ⅱ类基因区。Ⅲ类基因区包括补体C2、C4、B因子，此外，21羟化酶A与B、HSP70（heat shockprotein70,热休克蛋白70）和肿瘤坏死因子α、β基因也在这里。21A是假基因，21B具有编码21羟化酶功能。21羟化酶是肾上腺皮质合成皮质醇和醛固醇必不可少的酶，如酶缺乏，可导致先天性肾上腺皮质增生症。

HLA和H-2基因的比较见图6-5。小鼠H-2的 Tla为存在于胸腺细胞和某些胸腺白血病细胞上的抗原（thymus-leukemia antigen）;Tla与H-2D之间还有Qa区。Qa区中有17个Qa基因，还有12个Qa基因在Tla区，但大部分Qa基因是静息基因（silent gene）。目前已测得6个Q基因有表达，其中Qa2、Qa3、Qa4、Qa5由Qa区基因编码，Qa1和Qa6由Tla区编码。

（二）HLA血清学抗原的命名

目前已确定的HLA敌国清学抗原共有161个，其中A有27个，B有59个，C有10个，D有26个，DR有24个，DQ有9个，DP有6个。C座位上的抗原编号是公认的，为了避免与补体C相混淆特标以“W”。某些抗原数字后带有括号的抗原编号，表示括号前的抗原为括号内抗原的裂解产物，如A23和A24是A9抗原的裂解产物（表6-4）。

表6-4　HLA血清学抗原特异性总表（1991）

A	B		C	D	DR	DQ	DP
A1	B5	B49(21)	Cw1	Dw1	DR1	DQ1	DPw1
A2	B7	B50(21)	Cw2	Dw2	DR103	DQ2	DPw2
A203	B703	B51(5)	Cw3	Dw3	DR2	DQ3	DPw3
A210	B8	B5102	Cw4	Dw4	DR3	DQ4	DPw4
A3	B12	B5103	Cw5	Dw5	DR4	DQ5(1)	DPw5
A9	B13	B52(5)	Cw6	Dw6	DR5	DQ6(1)	DPw6
A10	B14	B53	Cw7	Dw7	DR6	DQ7(3)
A11	B15	B54(22)	Cw8	Dw8	DR7	DQ8(3)
A19	B16	B55(22)	Cw9(w3)	Dw9	DR8	DQ9(3)
A23（9）	B17	B56(22)	Cw10(w3)	Dw10	DR9
A24（9）	B18	B57(17)		Dw11(w7)	DR10
A2403	B21	B58(17)		Dw12	DR11(5)
A25（10）	B22	B59		Dw13	DR12(5)
A26（10）	B27	B60(40)		Dw14	DR13(6)
A28	B35	B61(40)		Dw15	DR14(6)
A29（19）	B37	B62(15)		Dw16	DR1403
A30（19）	B38（16）	B63(15)		Dw17(w7)	DR1404
A31（19）	B39（16）	B64(14)		Dw18(w6)	DR15(2)
A32（19）Dw	B3901Dw	B65(14)		Dw19(w6)	DR16(2)
A33（19）	B3902	B76		Dw20	DR17(3)
A34（10）	B40	B70		Dw21	DR18(3)
A36	B4005	B(70)		Dw22
A43	B41	B72(70)		Dw23	DR51
A66（10）	B42	B73
A68（28）	B44（12）	B75(15)		Dw24	DR52
A69（28）	B45（12）	B76(15)		Dw25
A74（19）	B46	B77(15)		Dw26	DR53
	B47	B7801
	B48
		Bw4
		Bw6

（三）HLA的家系遗传及多态性

1.HLA的家系遗传 HLA单体型可作为一个单位遗传给子代，其遗传示意图见图6-6。a、b、c、d是双亲或子代HLA单体型的代号；1、2、3是HLA-A抗原，?为末检出HLA-A抗原；5、7、8、12是HLA-B抗原。

基因频率和基因平衡定律基因频率指在群体中某一等位基因出现在机率与该群体全部等位基因可以世代维持不变。HLA基因频率亦符合这一定律。在群全中，一个抗原频率反映了控制这一抗原的基因频率。

HLA中的基因之间也有一定的交换和重组机率，一般取决于两个基因之间的距离。但HLA多基因座组成的单体型并非完全随机，有些基因比其它基因更多地连锁在一起，称为连锁不平衡（linkage disequilibrium）。换名话说，实际观察到睥两个或更多基因出现在同一条单倍体上的频率大于按照独立分配规律所预期的频率。如在白种人中A1的基因频率为0.12，B8的基因频率为0.17，A1和B8基因出现在同一条单倍体上的预期频率为0.12*0.17=0.02，但实际观察到的频率为0.09。HLA的连锁不平衡与对某些疾病的易感有关。

已被检出的众多的HLA抗原在不同人种甚至不同地区的人群中的分布存在着很大的差别。如白种人HLA-A1、A3、D8检出率较高；黄种人以A24、B46、B54的检出率较高，黑种人以HLA-A36、A43、B53检出率最高。在单体型的栓出率也同样有情况，如北欧人以HLA-A1、B8、HLA-A8、B7两个单体型最常见，黄种人以HLA-A9、B15HLA-A2、B空白抗原的单体型较常见，我国汉族人以HLA-A2、B46、HLA-111、B40和HLA-A2、B40单体型最常见。在研究HLA系统与疾病之间的关系时必须以所研究同一地区正常人群作为对照。

表6-5　MHC三类基因产物特征及其功能

	Ⅰ类	Ⅱ类	Ⅲ类
基因产物	H-2　K、D	1区（Aα、Aβ、Eα、Eβ）	C4、C2、Bf、Slp
	HLA　A、B、C	D/DP、DQ、DR	C4、C2、Bf
分　布	几乎所有细胞表面	B细胞、活化T细胞巨噬细胞、树突状细胞、郎罕氏细胞、精子等	血清及体液中
多肽链组成	α44kDa	α34kDa	C4α 90kDa
	β12kDa	β29kDa	β 70kDa
			γ 30kDa
			C2 100kDa
			Bf 90kDa
检出方法	血清学方法	HLA-DR、DQ血清学方法	血清学方法
	DNA分型法	DNA分型法	化学方法
			高压电泳
			等电聚焦
功　能	为同种异体抗原，诱导同种异体排斥反应，诱导抗体和Tc形成；Tc杀伤病毒感染靶细的MHC限制	为同种异体抗原，诱导同种异体排斥反应，诱异抗体产生及Th细胞增殖，体外刺激Mφ、LC提呈抗原作用；免疫调节（Ir基因），约束Mφ-T、T-B间相互作用。	形成C3转化酶　（C4b2a,C3bBb）激活C3

2.HLA的多态性（polymorphism）现象多态性指在同一相互交配的群体中，同一基因座可编两种以上的基因产物。HLA的多态性主要是由于复等位基因和共显性所致：（1）复等位基因（multiple alleles）,位于一对同源染色体上对应位置的一对基因叫等位基因。由于群体的突变，同一基因座的基因系列称为复等位基因，对某一个体来说一个基因座只有一对等位基因，复等位基因是群体的概念。HLA存在为数众多的复等位基因。（2）共显性（codominant），共显性状态是杂合状态，这一对等位基因所控制的性状都表现出来，HLA每个基因座上的等位基因都是共显性。

图6-6　HLA单体型的家系遗传