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克罗恩病 （crohn’ s?disease， CD）是一种病因不 明的慢性、 反复发作性、 非特异性炎性肉芽肿性胃肠 道疾病， 病变多呈节段性分布， 可累及全消化道。克 罗恩病肛瘘是最常见的克罗恩病肛周病变， 文献报道 发生率 43%， 公认的难治性病变， 瘘管长期不愈及反 复发生， 极大的影响患者健康和生活质量 [1] 。无症状 CD 肛瘘无需积极的外科处理， 提倡带瘘生存； 有症状 CD 肛瘘的治疗策略是在保护肛门功能的基础上治愈 肛瘘或减轻局部症状， 通常采用药物治疗与局部外科 手术相结合。但不管采用何种治疗方案， 有一点值得 注意即不管肛瘘的是否存在临床症状， 都需积极治疗 原发病。然而， 在如何选择合适且有效的药物治疗方 案、 正确的手术时机、 手术方式尚无可以参考的治疗 规范， 故值得在此方面做进一步深入的临床研究和经 验总结。 资料与方法 1 资料来源? 通过计算机文献检索万方数据医学信息系统中 华医学会期刊数据库和清华同方 CNKI 数据库， 收集? 2005 年 6 月—2015 年 9 月发表有关 CD 合并肛瘘的 相关文献 78 篇。检索主题词为克罗恩病合并肛瘘、 克罗恩病、 肛瘘、 肛周克罗恩病、 肛门周围疾病、 中西 医、 英夫利昔、 直肠推移瓣术、 外科、 手术等。 2 文献纳入和剔除标准 2.1 文献纳入标准 （1） 研究有关 CD 合并肛瘘的临 床治疗和治疗后疗效评估的相关文献； （2）均符合克 罗恩病依据 WHO 提出的诊断标准 [2] ： ①节段性病变； ②纵行溃疡； ③全壁性炎症病变； ④非干酪性肉芽肿； ⑤瘘管或裂沟； ⑥肛门部位病变； 经?X 线或内镜检查， 发现有①②③为疑诊， ①②③合并④⑤⑥任一项可确 诊， 症状④合并①②③任 2 项也可确诊。肛瘘依据全 国肛肠学术会议制订的 《肛瘘的诊断及疗效标准》 诊 断 [3] ： 经?X?线或内镜检查， 仅一个管道且经外括约肌 深层以下， 内口处于肛窦部位为低位单纯肛瘘； 仅一 个管道且经外括约肌深层以上， 内口处肛窦部位为高 位单纯肛瘘； 至少?2?个管道且处外括约肌深层以下， 内口处肛窦部位为低位复杂肛瘘； 至少两个管道且经 外括约肌深层以上为高位复杂肛瘘； （3）每篇文献必 须含有收治克罗恩病肛瘘病例总数、 且收治患者之前 未行任何其他治疗、 明确的治疗方式 （手术时机、 手术 方式、 给药剂量、 给药方法） ， 明确的治疗后效果评估， 包括治愈、 反复不愈、 复发、 再次手术的例数； （4）随 访术后并发症的观察： 首次治疗后瘘口愈合指接受首 次治疗后肛瘘瘘口完全愈合， 无分泌物溢出； 瘘口未 愈合指首次治疗后肛瘘瘘口未愈合， 瘘口流脓， 疼痛 症状无改善； 肛瘘复发指肛瘘首次治疗瘘口愈合后原 瘘口再次开放， 出现症状； 再次手术指首次肛瘘手术 后复发， 后行第二次手术后肛瘘愈合； （5） 同一单位和 （或）同一作者的类似或数据重叠的文献采用数据最 完整的文献。 2.2 文献剔除标准 （1）同一医院或研究机构的重复资料或数据重叠或类似的报告； （2）临床资料及数 据不完整的文献； （3） 个案报道文献； （4） 入院前使用 抗生素、 免疫抑制剂、 糖皮质激素、 生物制剂等药物； （5） 综述类文献及未涉及临床治疗疗效观察的文献。 3 收集方法? 通过计算机检索获得有关 CD 合并肛瘘的所有相 关文献， 通过阅读标题、 摘要剔除个案报道、 重复和无 具体实质相关内容的文献。初检出的文献全部查找到 原文， 逐篇复习文献。对符合标准的文献中的患者例 数、 治疗方法、 治疗效果、 随访情况进行摘录和统计。 结 果 1 纳入文献情况? 计算机检索共获得?78?条文献目录， 排除 60 篇个 案报道、 重复、 无具体实质相关内容的文献后， 逐篇阅 读全文， 按纳入和剔除标准共获得可利用文献 18 篇， 包含 CD 合并肛瘘患者 333 例。 2 一般资料? 纳入符合标准 CD?合并肛瘘患者?333?例， 发病年 龄?9~63 岁， 病程 1~85 月， 发病时间于 1995 年 1 月— 2014 年 12 月。 3 治疗方式 本组文献显示， 现今临床 CD?合并肛瘘临床治疗 包括 3 大类： ①手术： 低位肛瘘切除术、 高位复杂性 肛瘘挂线引流术、 黏膜瓣推移术； ②药物： 抗生素 （甲 硝唑、 环丙沙星、 氟嗪酸、 替硝唑） 、 氨基水杨酸盐 （柳 氮磺吡啶、 偶氮水杨酸） 、 免疫抑制剂 （硫唑嘌呤） 、 类 固醇激素 （强的松、 氢化可的松） 、 生物制剂 （英夫利昔 单抗、 阿达木单抗） 、 思密达、 肠道活菌苗 （聚克） 、 中药 （托里消毒散加减、 祛毒汤加减） 。③局部支持治疗： 灌 肠、 换药、 坐浴熏洗、 栓剂纳肛。本组 18 篇文献中， 其 中 16 篇文献均使用手术联合药物治疗的方法， 手术 方式一般为低位单纯性肛瘘直接行瘘管切开， 高位复 杂性肛瘘根据具体情况行肛瘘挂线引流术或直肠黏 膜瓣推移术。其中 1 篇文献选择性仅药物英夫利昔 单抗保守治疗， 1?篇文献对病人分别采用手术联合药 物 （22 例） 、 单纯外科手术 （7 例） 、 纯药物保守治疗 （4 例） 。12 篇文献均使用抗生素治疗， 其中使用甲硝唑 的文献有 10 篇， 抗生素使用方式有静滴 （6 篇） 、 灌肠 （2 篇） 、 局部冲洗 （2 篇） ； 7 篇文献使用氨基水杨酸盐 制剂， 3 篇文献使用类固醇激素， 4 篇文献使用免疫抑 制剂， 8 篇文献使用生物制剂， 2 篇文献使用中药治疗； 文献中有 12 篇均为手术联合多种药物治疗 （119 例） ， 2 篇为手术联合英夫利昔一种药物治疗 （56 例） ， 1 篇 为手术联合免疫抑制剂 （20 例） 。 4 疗效评估情况? 333 例 CD 合并肛瘘患者中肛瘘创面愈合 280 例， 治愈率 73.0%； 复发 30 例， 复发率 9.0%； 术后创面不 愈 24 例， 占 7.2%； 再次手术 13 例， 占 3.9%。从总体 病例分析， 18 篇文献中手术联合药物治疗效果尚可， 共 315 例， 创面愈合 267 例， 愈合率 84.8%， 占总愈合 率 95.3%， 复发 29 例， 复发率 10.9%， 占总体复发率 96.7%； 单纯药物保守治疗共 9 例， 治愈 6 例， 治愈率 66.7%， 占总治愈率 2.1%； 单纯手术治疗例 7 例， 治愈 5 例， 治愈率 71.4%。 分析及讨论 肛瘘为克罗恩病的常见并发症之一， 当克罗恩病 累及结、 直肠时， 肛瘘发病率高达 92% [4] ， 发病机理尚 不明确。一种观点认为是由肛腺感染形成； 另一种观 点为壁穿透性的溃疡所致， 还存在一种说法即穿壁性 溃疡累及肛门腺感染所致。瘘管可分为简单型 （皮下、 括约肌间或经括约肌， 位于齿线以下， 单个外口， 不伴 肛门直肠狭窄或脓肿）或复杂型 （经括约肌或括约肌 上、 括约肌外的瘘， 位于齿线以上， 或有多个外口的 瘘） ， 与一般肛瘘不同， CD 肛瘘外口与内口的关系常 不遵循 Goodsall 规则 [5] ， 但多表现为复杂性肛瘘。 克罗恩病合并肛瘘在明确诊断的前提下的治疗 原则是解除症状， 预防可能发生的并发症， 最大限度 地预防 CD 复发。强调一点即无症状的肛瘘无需手术 处理， 克罗恩病肛瘘关键在于积极治疗原发病， 控制 肠道炎症。克罗恩病肛瘘的短期治疗目标即脓肿引 流和缓解症状； 长期治疗目标为解决瘘管分泌物、 改 善生活质量、 瘘管愈合、 保护肛门功能和避免直肠切 除及造口。 目前手术治疗一般遵循以下规则： ①有症状的低 位肛瘘直接行瘘管切开术； ②对于症状明显的高位复 杂性肛瘘可行长期挂线引流， 当克罗恩病处于缓解 期， 同时患者营养状况尚可， 可以耐受手术的情况下 可根据具体情况行手术治疗， 具体包括肛瘘挂线引流 术或直肠黏膜瓣推移术等； ③也可行生物胶或肛门栓 封堵肛瘘， 但缺陷是复发率为高， 临床采用此种方式 较少； ④直肠切除术是治疗 CD 肛瘘的最后手段， 有 12%~20% 病人最终需行此手术 [5] ； ⑤需注意一点即高 位复杂肛瘘， 或者以肛瘘伴感染、 脓肿形成， 甚至伴有 脓毒血症为临床症状时首选外科手术治疗 [6] ； ⑥伴发 直肠炎症的情况下， 推荐的手术方式为挂线引流， 直 肠黏膜瓣推移术不推荐使用 [7] 。 克罗恩病肛瘘的药物治疗现状： 目前英夫利昔单 抗和抗生素 （甲硝唑使用最多）联合使用或单用英夫 利昔单抗较多， （英夫利昔单抗： 分别于第?0、 2?周及第? 6?周静脉滴注注射用英夫利西单抗 1 次， 5mg/kg， 滴注 时间 >2?h， 若疗效理想则每 8?周静滴 1 次维持疗效， 总疗程为 14 周。甲硝唑： 临床口服剂量一般在 0.4g 左右， tid， 部分医院采用局部冲洗、 灌肠、 静脉滴注等 方式） ， 在手术治疗恢复以后， 继续予英夫利昔单抗等 药物维持治疗 1 年半以上， 以控制肛周病变的复发 [8] 。 也有部分联合中药辩证治疗， 亦可取得不错的疗效。 笔者认为克罗恩病合并肛瘘的治疗可及早使用英夫 利昔单抗， 不管是对于克罗恩病的诱导缓解和维持缓 解都是有益处的， 克罗恩病肛瘘不同于普通的肛瘘， 需控制原发病的基础上做到充分引流或切除瘘管， 故 早期使用生物制剂， 后期选择合适的手术时机行手术 治疗， 术后可继续维持使用， 一方面既能取得较好的 临床症状缓解， 另一方面还可控制克罗恩病的复发。 另外还可口服甲硝唑等抗生素辅助治疗。目前有研 究显示激素对治疗肛瘘不仅无效， 并且会影响肛瘘的 愈合， 形成肛周脓肿， 所以?CD?合并肛瘘时避免应尽量 避免使用激素 [9] 。AZA（硫唑嘌呤）及 6-MP（6- 巯 基嘌呤） 目前还没有以 CD 肛瘘闭合为主要终点的研 究来评估 AZA/6-MP 的作用， 但总体上免疫抑制剂治 疗副反应过多， 存在部分患者不能耐受的情况 [10] 。 总之， 笔者认为克罗恩病肛瘘在明确诊断的前提 下， 需考虑一下几点参考： ①需先评估克罗恩病的活 动度， 只有当患者 CD 处于缓解期且全身状况尚可的 患者有明显的临床症状才考虑手术治疗， 手术方式选 择可依据患者具体情况而定， 药物使用可贯彻治疗始 终， 以积极控制原发病， 现在推荐使用的药物且确实 取得不错的临床疗效有甲硝唑、 英夫利昔单抗等； ② 同时除了手术及药物治疗， 可联合灌肠、 栓剂、 局部冲 洗、 换药等辅助治疗， 有利于缩短术后创面的愈合时 间， 总体缩短住院时间； ③中医中药在治疗克罗恩病 肛瘘占一定优势， 闻茂康 （1911-1996）为上海市名中 医运用祛腐生肌法结合手术治疗克罗恩病并发肛瘘， 取效良好 [11] 。谷云飞教授中医药治疗克罗恩病肛瘘 的经验丰富， 外治注重 “清源浚流” ， 内治注重健脾祛 湿化瘀， 可取得显著临床疗效 [12] 。 展 望 通过笔者总结， 现对于克罗恩病合并肛瘘的治疗 尚存在一下问题： ①现临床上尚未形成疗效公认的治 疗规范， 这与克罗恩病合并肛瘘的诊断尚且存在很多 不完善的地方， 各地方对此病诊断经验不足， 往往导 致克罗恩病肛瘘被误诊为普通肛瘘， 从而耽误原发病 的治疗， 继而影响克罗恩病肛瘘的治疗效果及预后。 ②缺乏大样本的临床研究， 小样本研究缺乏随机、 对 照、 双盲试验， 不具有很强的说服力， 现治疗方面如药 物的种类选择、 药物的剂量及使用方法、 维持治疗何 时停药等很多问题尚无定论， 有待进一步研究。③克 罗恩病合并肛瘘术后复发问题不容小觑， 如果反复的 肛瘘继续选择手术治疗势必会影响患者的肛门功能， 还是仅仅予以药物保守治疗原发病， 有待进一步探 讨。④中医中药在治疗克罗恩病肛瘘有一定的研究 意义， 无论在治疗原发病、 缓解肛瘘患者的症状以及 术后创面愈合等方面都可有确切的疗效， 而且中医治 疗理念符合克罗恩病治疗所要体现的个体化， 并且中 医中药具有治疗方式多样化， 副作用小等优势。⑤某 些治疗药物尤其是英夫利单抗对克罗恩病肛瘘的治 疗有着确切的疗效， 但是患者往往因为经济问题无法 承担昂贵的治疗费， 影响原发病的缓解， 耽误手术时 机， 造成总体治疗效果降低， 延误病情。 参考文献 [1] ? 高雯 . 英夫利西单抗治疗克罗恩病肛痰的护理 [J]. 黑龙江中医 药， 2011， 6（3） ： 38.? [2] ? 陆再英， 钟南山 . 内科学 [M].?7 版 . 北京： 人民卫生出版社， 2012： 417. [3] ? 彭俊生， 周智洋， 高翔， 等 . 克罗?恩病合并复杂肛瘘影像学诊断 及围手术期处理 [J]. 中国实用外科杂志， 2013， 33（7） ： 563-565. [4] ? 陈香， 张尧， 杨川华 .?克罗恩病合并肛门周围疾病的诊治 [J].?国 际消化病杂志， 2008， 28（4） ： 282. [5] ? 谷云飞 . 肛周克罗恩病外科处理 [J].?中国实用外科杂志， 2013， 33（7） ： 561-562. [6] ? 范子龙， 李春雨 .?肛周克罗恩病 18 例临床分析 [C]. 甘肃： 中国 中西医结合学会大肠肛门病专业委员会、 甘肃省外科学专业委 员会结直肠肛门外科学组， 2015. [7] ? 徐民民， 王浩， 谷云飞 .?英夫利昔单抗联合直肠推移黏膜瓣治 疗克罗恩病肛瘘的疗效初探 [J].?中国普外基础与临床杂志， 2015， 22（9） ： 1122. [8] ? 周峰， 黄芳 .?手术与药物联合治疗克罗恩病致直肠肛周病变 35 例疗效分析 [J].?江苏医药， 2013， （14） ： 1694. [9] ? 唐琴， 胥?梅， 彭清海 .?克罗恩病手术治疗时机探 [J].?中国实用 内科杂志， 2016， 36? （2） ： 156. |
