动脉粥样硬化的发病机理非常复杂，目前尚未明了，曾有多种学说从不同角度来阐明，诸如脂肪浸润学说、血栓形成和血小板聚集学说、损伤反应学说和克隆学说等，但多数学者认为，动脉粥样硬化为动脉壁的细胞、细胞外基质、血液成分(特别是单核细胞、血小板和LDL) 、局部血液动力学、环境和遗传诸因素间一系列复杂作用的结果，因而不可能有单一的病因。经过近百年不懈的努力，人们已经认识到肥胖、高脂血症、高血压、糖尿病、吸烟等是动脉粥样硬化形成的危险因素，尽管血栓形成、脂质浸润等假说曾在特定时间内成为动脉粥样硬化的“病因”，但他们都各自强调病因的某一侧面。近年来的损伤反应假说已为人们所公认，亦即动脉粥样硬化病变始于内皮损伤。这一学说认为，多种因素(包括机械的、化学的、免疫的等)的刺激对内皮细胞造成损伤，内皮细胞发生功能性(如通透性和分泌功能等)和器质性(剥脱)改变，使动脉内膜的平滑性和完整性受到破坏。加上脂质代谢紊乱，血液中的脂质(主要是胆固醇和胆固醇酯)以脂蛋白的形式即可从内膜受损处进入动脉壁，沉积到内膜下层、平滑肌细胞间、胶原和弹力纤维上，引起平滑肌细胞的增生，平滑肌细胞和来自血液的单核细胞吞噬大量的脂质成为泡沫细胞，脂蛋白又降解释出胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯和其他物质。同时，血小板又可迅速粘附、聚集于受损处，并被暴露的胶原等激活，释放出一些物质。其中血栓烷A2(TXA2)能对抗血管壁合成的前列腺素(PGI2)所具有的使血小板解聚和血管扩张的作用，而促使血小板进一步聚集和血管收缩；还有多种促使细胞生长分裂的生长因子。内皮细胞的损伤、血脂的沉积和血小板粘附所释放多种生长因子的作用，可激活内皮细胞和动脉中层的平滑肌细胞，使之大量合成并分泌多种生长因子，使自身和周围细胞大量增殖。增殖的平滑肌细胞还可迅速合成胶原等细胞外基质，通过以上多种因素复杂的相互作用，最终形成动脉粥样硬化。
实验研究证明，如果损伤仅限于内皮，且单次而轻微，则不会引起平滑肌细胞的增殖及随后一系列的变化，病变趋于痊愈；如果内皮细胞长期反复的损伤，则导致脂质的不断沉积和平滑肌细胞的持续增生，并经过一系列复杂的连锁反应和恶性循环而形成动脉粥样硬化。因此，预防动脉粥样硬化必须从多角度、多方位出发。
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