小而密低密度脂蛋白、甘油三酯致冠心病的危险性

　　中华老年医学杂志2000年第19卷第4期

吕利雄　诸骏仁　韩琴琴

　　关键词：低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)；甘油三酯；冠心病

　　低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)是目前血脂异常治疗中注意的重点。但随着降脂研究的进展，仅以LDL胆固醇（LDL-C）作为评价冠心病危险性的依据渐显不足，有的高LDL-C者并无冠心病表现，不少冠心病患者LDL-C并不高，药物降低LDL-C后仍会有冠心病事件发生。近期西苏格兰冠心病预防研究（West of Scotland Coronary Prevention Study,WOSCOPS）亚组分析表明，普伐他汀对减少发生冠心病危险的有益影响不能完全由LDL-C下降来解释^〔1〕，胆固醇与复发事件研究（Cholesterol and Recurrent Events,CARE）试验中普伐他汀治疗总效果的33%不能归功于LDL-C水平变化^〔2〕。其他危险因素的研究中，甘油三酯与冠心病的关系再次得到重视，甘油三酯致动脉粥样硬化的主要途径之一，即通过影响LDL异质性而间接产生^〔2,3〕。结合甘油三酯对LDL异质性的影响，全面考虑LDL量、质的变化，可望能更好地评估冠心病危险性。

　　一、LDL异质性的内涵

　　作为血液循环中运载胆固醇的主要脂蛋白，LDL由20.0～27.0 nm、密度1.019～1.063 g/ml的颗粒组成。早在1951年，Gofman等已用制备性超离心技术表明，LDL至少可分为3个亚组。LDL异质性有丰富的内涵，包括颗粒大小、密度、电荷、化学组成等理化性质和代谢特性的不同变化。80年代以后，随着生化技术的发展，使LDL颗粒大小、密度的分析成为其异质性研究的突破口，特别是Krauss和Burke^〔4〕的研究表明，在超离心得到LDL组分后，可用密度梯度凝胶电泳研究其颗粒大小；McNamara等^〔5〕改良可直接采用血浆行密度梯度凝胶电泳研究LDL亚组后，使LDL异质性的大规模临床研究成为可能。目前多用非变性密度梯度凝胶电泳法和密度梯度超离心法，根据LDL颗粒大小和密度，将LDL分为3～7组。颗粒大小与密度之间负相关关系已有充分研究。Austin等^〔6〕提出，将LDL中以颗粒大（≥25.5 nm）而密度低为主者称为A型，以小（≤25.2 nm）而密颗粒为主者归为B型，两者之间属于中间型，即I型。以密度而言，通常将1.025～1.034 g/ml称LDL-I，1.035～1.044 g/ml属LDL-II，1.045～1.060 g/ml属LDL-III。但在不同研究中有不同的分类方法。

　　二、甘油三酯对LDL异质性的重要影响

　　小而密的LDL产生机制尚未完全阐明，遗传因素对某些患者有重要作用。但越来越多的证据表明，环境因素对小而密LDL的产生具有更广泛更重要的影响，血甘油三酯水平是决定LDL异质性最主要的环境因素^〔5-7〕。Austin等^〔8〕发现，具有B型LDL者血甘油三酯水平是A型者的2倍，血甘油三酯水平较低（＜0.5 mmol/L）者常为A型LDL，较高者(＞2.0 mmol/L)多为B型LDL。McNamara等^〔9〕研究表明，LDL大小随血甘油三酯水平的变化而变化。在法明翰3～4年的研究中，56%被调查者的LDL分布特征发生改变，15%随血甘油三酯变化而在A和B型中发生转换^〔5〕。人群中小而密LDL分布的偏态性特征与甘油三酯分布的偏态性相对应。多数研究中甘油三酯水平与LDL大小、密度的相关系数γ值在-0.60～-0.80之间,甘油三酯的变化可解释约40%的小而密LDL变异。甘油三酯影响小而密LDL形成的主要学说是脂质交换理论，循环中富含甘油三酯脂蛋白(triglyceride-rich lipoprotein)较高时，与富含胆固醇脂蛋白在胆固醇酯转运蛋白介导下发生脂质交换，使LDL输出胆固醇酯，收回甘油三酯，随后LDL内甘油三酯经肝脂酶作用水解，产生小而密LDL。

　　三、小而密LDL与甘油三酯致动脉粥样硬化的危险性

　　LDL大小和密度异质性的临床研究发现，小而密LDL与冠心病存在密切相关性。Crouse等^〔10〕发现46例男性冠心病患者的LDL颗粒较47例非冠心病对照组的更小，两组中LDL颗粒分子量大小均与血甘油三酯水平相关。Austin等^〔6〕在109例男性患者和121例对照组的非致死性心肌梗死（心梗）病例对照研究中发现，以小而密LDL b型为主者心梗危险性增加3倍。Coresh等^〔11〕对98例男性和100例女性早发冠心病患者调查表明，冠心病患者LDL颗粒有直径小、分子量低、载脂蛋白B和甘油三酯比例高、胆固醇及其酯含量低等特点。Griffin等^〔12〕报道，LDL-I、LDL-II浓度在冠心病组与对照组相似，但冠心病患者LDL-III浓度2倍于对照组，LDL-III水平大于1.13 mmol/L发生冠心病相对危险性增加7倍。所有研究再次肯定了甘油三酯对小而密LDL生成的作用，校正甘油三酯变化后，LDL异质性与冠心病无相关性。这些初步发现得到近期3项前瞻性试验结果的支持，在斯坦福5城市项目中，13年跟踪调查发现，发生冠心病者的LDL颗粒直径〔（26.2±1.0） nm〕显著小于对照者〔(26.7±0.9) nm,P＜0.001〕^〔13〕；内科医生健康研究中，LDL大小与心梗危险度相关，LDL直径与甘油三酯水平呈高度负相关(γ=-0.71)，但校正甘油三酯水平后，LDL大小与心肌梗死的危险性不再有相关关系^〔14〕；魁北克心血管研究中，2103例被调查者5年随访期内，有114例发生缺血性心脏病，以LDL峰颗粒直径三分法分析表明，≤25.6 nm者较＞26.1 nm者其缺血性心脏病危险性大3.6倍，小而密LDL与缺血性心脏病密切相关，并认为LDL颗粒的数目在缺血性心脏病发生、发展中也有重要作用^〔15〕。小而密LDL这种较强的致动脉粥样硬化作用机制尚不清楚，初步认为是由于：（1）颗粒小且与动脉内膜蛋白聚糖亲和力强，易进入内膜；（2）不易被受体识别，与LDL受体亲合力低，在循环中清除缓慢，滞留时间长；（3）易被氧化修饰，故具有更高的致动脉粥样硬化危险性^{〔3,6,10-15〕}。有研究发现，小而密LDL中，载脂蛋白B结构变化与其致病性有关^〔16〕。

　　甘油三酯偏高和小而密LDL增多者常同时有一系列脂质及其他代谢障碍。甘油三酯偏高伴随小而密LDL增多，同时高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低，是冠心病患者最常见的脂质紊乱，这一脂质三联征被称为致动脉粥样硬化脂蛋白谱（atherogenic lipoprotein profile/phenotype,ALP）^〔8〕，其致冠心病危险性已在美国心脏病学学会第27界Bethesda大会上得到认可。Grundy^〔3〕认为ALP致动脉粥样硬化尚需总胆固醇或LDL-C升高至少到临界水平，把此四联征称为致动脉粥样硬化异常脂血症（atherogenic dyslipidemia）。此外，由于这些血脂异常通常与高血压、肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病相联系，也称为代谢综合征。

　　四、LDL异质性、甘油三酯与降脂临床研究新任务

　　甘油三酯可通过富含甘油三酯脂蛋白的直接致动脉粥样硬化作用、影响小而密LDL的产生、降低HDL-C水平、改变凝血纤溶系统活性等多种途径导致冠心病的发生和发展。不同患者同一甘油三酯水平的致动脉粥样硬化危险性有明显区别，必须全面分析其内在异常，才能明确危险性大小,甘油三酯水平对LDL异质性的影响，就是必须检查的指标之一。

　　迅速发展的临床研究对美国全国胆固醇教育方案（National cholesterol Education Program,NCEP）的质疑，大部分与甘油三酯有关。NCEP的重要缺陷之一，是仅考虑LDL-C的数量，而未注意颗粒质的变化。现已知除了LDL-C的数量外，颗粒的大小、数目、电荷等物理特性及脂质载脂蛋白的组成、含量和构型，唾液酸含量、糖化氧化程度等化学性质，均对其致动脉粥样硬化作用具有决定性影响。而LDL的异质性受血甘油三酯水平影响，综合考虑甘油三酯对LDL异质性影响，可望有助于解决目前LDL-C治疗目标值水平的争论^〔17〕。NCEP推荐冠心病患者LDL-C宜＜1.13 mmol/L，CARE临床试验中LDL-C 1.41 mmol/L是影响冠心病的低限；Thompson^〔17〕则认为，LDL-C百分比的减少较绝对值变化更能反映冠心病降脂要求，这些资料均未考虑LDL的异质性问题。虽然以往大多数临床研究仅有常规脂质分析而未对LDL亚组分进行研究，但许多结果提示异质性的可能重要作用。在赫尔辛基心脏试验中，吉非罗齐治疗后心血管事件减少34%，其中LDL-C∶HDL-C＞5且甘油三酯水平高于2.3 mmol/L亚组的心血管事件减少71%，即预期小而密LDL为主者获益较大；北欧辛伐他汀生存研究（Scandinavian simvastatin Survival Study,4S）有类似发现。在WOSCOPS^〔1〕和CARE研究中，甘油三酯≥1.6 mmol/L者得益较单纯胆固醇高者明显。斯坦福冠状动脉危险干预项目（Stanford coronary Risk Intervention Project,SCRIP）结果发现，同样LDL-C低于3.25 mmol/L，LDL呈B型分布者治疗后明显改善，而呈A型分布者未见得益。显然，综合甘油三酯及其对LDL异质性影响的分析，不仅可进一步明确致冠心病的危险性，并可提高费用效果比^〔18〕。

　　在ALP治疗中，以碳水化合物取代脂肪的降胆固醇饮食推荐方案，因有可能加重高甘油三酯血症已引起争论。我国人群有饮食中碳水化合物高、血胆固醇低及冠心病发病率低的特点，对国人LDL异质性的研究，将有助于了解ALP致病机制及饮食的影响。大多数人体组织有分解甘油三酯能力而缺乏降解胆固醇能力，甘油三酯在致动脉粥样硬化中主要充当胆固醇旅伴角色，因此胆固醇仍是ALP选用治疗药物时注意的重点。他汀类有明显降低LDL-C数量作用，但现用他汀类对纠正LDL颗粒大小等异质性问题效果不明显，此方面降甘油三酯的贝特类和烟酸类有较大长处。烟酸类对所有脂蛋白包括脂蛋白(a)几乎均有益，但其对糖尿病和痛风的不良代谢影响，妨碍它在ALP中应用，比较而言，贝特类更有前途^〔19〕。贝特类和烟酸类虽能纠正LDL大小异常，但又转移性升高LDL-C数量，联合应用现有他汀类或应用新一代对胆固醇和甘油三酯均有较强降低作用的他汀类如阿伐他汀、色利他汀（Cerivastatin）同时纠正LDL的量、质异常，是否对防治冠心病有更好效果，有待进一步研究证实。

　　作者单位：吕利雄（200032上海医科大学中山医院心内科 上海市心血管病研究所)

　　诸骏仁（200032 上海医科大学中山医院心内科上海市心血管病研究所)

　　韩琴琴（200032 上海医科大学中山医院心内科上海市心血管病研究所）

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