粘附分子和粘附蛋白在冠心病发生发展中的作用

心血管病学进展 2000年第2期第21卷 综述

作者：张宇辉　刘国仗

单位：中国医学科学院　中国协和医科大学，心血管病研究所　阜外心血管病医院　北京　100037

关键词：粘附分子；粘附蛋白；冠心病

　　摘　要：粘附分子和粘附蛋白通过介导细胞间及与细胞基质间的粘附作用，从而在促进冠心病发生、发展中起重要作用。

　　文章编号：1004-3934(2000)02-0113-02　分类号：Q513⁺.2；R541.4

　　文献标识码：A

The Role of Adhesion Molecules and Adhesive Proteins in the Progress of Coronary Heart Disease

ZHANG Yu-hui,LIU Guo-zhang

　　(Institute of Cardiovascular Diseases,Fu Wai Hospital,CAMS & PUMC,Beijing,100037)▲

　　近年来，冠心病发生发展中的细胞粘附机制日益受到重视，其中内皮细胞(EC)，白细胞和血小板之间以及与血管内皮基质间相互粘附、相互作用而导致炎症反应和促凝异常、血栓形成，从而促进冠心病的形成和发展^［1］。粘附分子和粘附蛋白是介导细胞粘附的分子基础，因而在冠心病的发生发展中具有重要的作用，本文就此作一综述。

　　1　粘附分子

　　分为五类即钙粘素家族(CF)，免疫球蛋白超家族(IgSF)，整和素家族(IF)，选择素家族(SF)和其他(CD44)。其中与冠心病动脉粥样硬化(AS)形成密切相关的粘附分子有免疫球蛋白家族的细胞间粘附分子(ICAM-1)、血管细胞粘附分子(VCAM-1)、血小板-内皮细胞粘附分子(PECAM-1)；选择素家族的P-选择素(P-selectin)、E-选择素(E-selectin)、L-选择素(Lselectin)；整和素家族的CD₁₁/CD₁₈复合物、血小板膜糖蛋白等。

　　1.1　选择素家族：选择素家族主要介导白细胞血管壁粘附的第一阶段即可逆性粘附阶段，使白细胞流动性减慢，形成滚动，为进一步粘附创造条件。E-selectin亦称内皮、白细胞粘附分子，只在EC表达，因而是EC受损的标志。有研究表明E-electin和P-selectin存在于AS斑块中。可溶性E-selectin在高脂血症患者中增高并随降脂治疗而下降。L-selectin在白细胞激活时表达，由其跨膜区蛋白裂解而快速释放。冠脉造影证实了心肌梗死相关动脉中的中性粒细胞表面有L-selectin脱落。P-selectin又称GMP-140，主要在EC韦-巴氏小体(W-P小体)和血小板α颗粒表达，它在单核细胞和粒细胞上的配体是PSG-1，是血小板活化的主要标志之一。P-selectin介导EC及血小板与单核细胞粒细胞间的粘附，在与冠心病发生发展密切相关的炎症反应和血栓形成中起重要作用。血中P-selectin是反应血小板和EC受损和激活状态的良好指标。有实验表明血中P-selectin浓度在冠心病患者的表达增加，与血中甘油三脂，组织纤维蛋白溶酶原激活剂(tPA)，血栓素A₂(TXA₂)水平相关，且在不稳定性心绞痛和心肌梗死患者中的表达高于稳定性心绞痛患者^［2］。

　　1.2　免疫球蛋白超家族：ICAM-1主要在EC表达，此外还可在平滑肌细胞(SMC)和纤维母细胞等细胞表达，通过白细胞上的配体CD₁₁/CD₁₈复合物与任何白细胞相互作用，是炎症反应的可信标志物。VCAM-1可表达在EC，SMC和巨噬细胞等，配体为T细胞，自然杀伤细胞(NK)和单核细胞表面的整和素受体VLA-4，它与ICAM-1有很高的相似性。ICAM-1和VCAM-1在EC具有延迟表达和持续长久的特点，因而主要介导白细胞向血管壁募集的第二阶段即细胞间特异性识别。PECAM-1除表达在EC外还可表达在血小板和其他细胞，85%分布在EC的连接处，与单核细胞和中性粒细胞的β₂整和素受体结合从而介导白细胞向血管壁募集的第三阶段即穿越EC进入内皮下；它还介导EC间的粘附以及血小板粘附到EC^［3］。

　　在AS初始形成、发展中，血管EC受损后ICAM-1，VCAM-1和PECAM-1表达增加，粘附白细胞(以单核为主)的能力增强，进而单核细胞到内皮下，摄取氧化修饰低密度脂蛋白(ox-LDL)，变为激活的巨噬细胞，最终成为充满脂质的泡沫细胞。ICAM-1还介导淋巴细胞聚集在损害部位，共同促进AS的慢性炎症过程。激活的白细胞粘附到血管内皮能够通过一系列机制促进EC损伤，血管功能障碍，使ICAM-1等粘附分子表达进一步增加，进而又吸引大量的白细胞，形成自我增殖的恶性循环。粘附分子介导的白细胞的粘附增加还促进斑块的不稳定性，削弱斑块处的纤维帽，加速斑块裂隙，最终促进斑块破裂，血栓形成，临床表现为不稳定性心绞痛和心肌梗死发生^［4］。实验证明ICAM-1、VCAM-1和PECAM-1在AS病人的脂纹和纤维斑块中大量表达是早期的病理变化及斑块进展的潜在机制，并与AS的严重程度有关^［3］。有研究发现在心肌梗死时如事先分别给予ICAM-1，VCAM-1和PECAM-1的单克隆抗体可以减少心肌梗死的范围^［5］。血中可溶性ICAM-1和VCAM-1能够较好地反映其在人冠状动脉疾病中的作用和活力。有研究表明高脂血症患者血中可溶性ICAM-1和VCAM-1均增高，合并有其他冠心病危险因素者有更高的表达，表明AS可能是一个长期炎症反应过程，并认为可溶性ICAM-1和VCAM-1是反应冠心病形成的早期变化指标之一。还有实验证明可溶性ICAM-1及VCAM-1在不稳定性心绞痛患者和心肌梗死患者的表达高于稳定性心绞痛患者，因而直接与冠心病的严重程度相关^［6］。

　　1.3　整和素家族：

　　1.3.1　CD₁₁/CD₁₈复合物抗原系统：包括淋巴细胞功能相关抗原即CD_1a/CD₁₈，LFA-1；巨噬细胞分化抗原即CD_11b/CD₁₈，Mac-1和糖蛋白即P150/95，CD_11c/CD₁₈。三者分别与分布在EC，血小板和淋巴细胞上的相应配体相结合介导白细胞的粘附。有实验用抗CD₁₈单克隆抗体处理培养EC使白细胞与EC的粘附下降80%。研究发现不稳定性心绞痛患者冠脉窦血中中性粒细胞和单核细胞上CD₁₁/CD₁₈表达增加。Inoue等认为经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)术后冠脉窦血中CD_11b/CD₁₈及ICAM-1的高表达与PTCA术后再狭窄密切相关^［5，7］。

　　1.3.2　血小板膜糖蛋白：如GP Ⅰb、GP Ⅱb/Ⅲa、GP Ⅰa/Ⅱa等，分别是相应的粘附分子如P-selectin及粘附蛋白如遗传性假血友病因子(VWF)，纤维蛋白原(Fg)，纤维连接蛋白(Fn)等的配体，介导血小板粘附聚集。有实验表明冠心病患者有上述糖蛋白的表达增加并与冠心病的严重程度相关。一项关于血小板GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂Integrelin的临床试验INPACT研究表明与对照组相比，应用Integrelin可明显减少终点事件的发生^［8］。

　　2　粘附蛋白

　　是细胞粘附糖蛋白家族，其种类繁多，多有与细胞粘附识别有关的“精-甘-天冬”氨基酸三肽即RGD活性结构，与细胞粘附，伸展，移动及血液凝固等有关。多数是RGD依赖的粘附分子(AM)的配位体，且与AM的配受体关系并非一一对应，因此可形成多种信息交换，构成细胞间，细胞与EC基质的连接，并产生多种生物效应的机体网络。主要有VWF、Fg、Fn，体外连接蛋白(Vn)，层粘连蛋白(LM)等。

　　2.1　VWF：在EC受刺激或损伤时由韦-巴氏小体释放，通过血小板上的配体GP Ⅰb及GP Ⅱb/Ⅲa在血小板和内膜之间形成一座分子桥，介导血小板粘附。VWF还促进血小板再激活，释放活性物质和衍生物，暴露纤维蛋白原受体以形成稳定的血小板纤维蛋白血栓。其同血小板的结合使因子Ⅷ-VWF复合物更加稳定。血中的VWF具有EC的特异源性和良好的稳定性，因而是一反应内皮功能的可靠、特异的指标。血浆VWF与血浆纤维蛋白原，低密度脂蛋白和甘油三脂呈正相关，与高密度脂蛋白呈负相关。有实验表明冠脉硬化梗塞部位越多则血中VWF水平越高，且具有高水平VWF的心肌梗死患者的再梗死率及死亡率均明显升高^［9］。

　　2.2　Fg：是由肝脏产生的一种粘附蛋白，也可以被血小板α颗粒摄取并储存，其在血小板上的配体主要是糖蛋白GP Ⅱb/Ⅲa。在AS形成的早期，Fg即与LDL一起侵入动脉壁。Fg网罗大量血小板，使血小板呈水平和垂直结合而聚集形成以纤维蛋白原和血小板为主的血栓，参与促进AS的发展。Fg还可直接损伤EC并破坏EC的抗凝及纤溶活性。Fg的另一重要功能是通过其γ₃序列结合到ICAM-1并调整其依赖性粘附，从而作为EC和单核细胞间必需的桥连分子而在AS的炎症反应中起重要作用^［10］。血中的Fg浓度决定血浆的粘度，其增高与血脂，高血压，糖尿病及吸烟密切相关，并与C反应蛋白成正相关。冠心病患者血中Fg水平增加，并随临床严重程度的加重而增高^［11］。

　　2.3　其他的粘附蛋白：LM是血管内皮下基膜和平滑肌细胞基膜的主要成分，对维持血液凝固和纤维蛋白溶解的动态平衡有重要作用。多种致冠心病的危险因子可使LM合成减少，进而使基膜损失。它还与纤维蛋白等内皮基质粘合纤维蛋白层，因而与动脉硬化形成、发展关系密切。Fn以游离型和组织型存在于血浆，体液，组织和细胞表面，将Fg、纤维蛋白、血小板、细胞或基质粘附在一起，它还促进平滑肌细胞从收缩型转变为合成型，并促进其增殖。Vn与Fn一样广泛分布于血浆，体液，组织、细胞及基质中，其与血液凝固关系密切。有实验观察AS斑块处Vn分布是正常组织的10倍^［12］。

　　综上所述，粘附分子和粘附蛋白通过介导EC，血小板和白细胞之间及其与其他细胞和细胞基质间的相互粘附、相互作用，因而在冠心病发生，发展中有重要作用。深入研究这种细胞间及细胞与基质间相互作用的分子机理有助于进一步探讨冠心病的发生发展机理，也为开展用抗各种粘附分子和粘附蛋白的单克隆抗体诊断、预防和治疗冠心病提供理论依据。■

　　参考文献：

　　［1］Hillis GS,Flapan AD.Cell adhesion molecules in cardiovascular disease: a clinical perspective ［J］.Heart,1998,79(5):429-431

　　［2］Blann AD,Dobrotova M,Kubisz P,et al.von Willebrand factor,soluble P-selectin,tissue plasmirogen activator and plasminogen activator inhibitor in atherosclerosis［J］.Thromb Haemost 1995;74:626-630

　　［3］Davies MJ.The expression of the adhesion molecule ICAM-1,BCAM-1,PECAM-1 and E-selectin in human atherogenesis［J］.J Pathol,193,171:223-229

　　［4］Filippo C,Luigi MB,Antonion B,et al.Role of inflammation in the pathogenesis of unstable coronaty artery disease［J］.Am J Cardiol,1997,80(5A):10-16

　　［5］Yamazaki T,Seko Y,Tamatani T,et al.Expression of ICAM-l in rat heart with ischemia/reperfusion and limitation of infarct size by treatment with antibodies against cell adhesion molecules［J］.Circulation,1994,85:578-546

　　［6］Andrew D,Brann G,Jean A,et al.Circulation endothelial cell/leucocyte adhesion molecules in ischaemic heart disease ［J］.Br J Haematology,1996,95:23-265

　　［7］Inoue T,Sakai Y,Fujito T,et al.Clinical significance of neutrophil adhesion molecules expression after coronary angioplasty on the development of restenosis ［J］.Thromb Haemost,1998,79(1):54-58

　　［8］Nurden AT,Macchi L Bihour C,et al.Markers of platelet activation in coronary heart disease patients［J］.Eur J Clin Invest,1994,24(sup):42-45

　　［9］Gregory YH,Lip B,Andrew D.Von Willebrand factor and it's relevance to cardiovascular disorders［J］.Br Heart J,1995,74:580-583

　　［10］Dario CA,Alain D,Janet P,et al.Structural Recognition of a Novel fibrinogen γ Chain Sequence(117-133)By Intercellular Adhesion Molecule-1 Mediates Leukocyte-Endothelium Interaction［J］.J BiolChem,1995,270:696-699

　　［11］Michal B.Eran G.Henrietta RR.Fibrinogen is a Pedictor of mortality in Coronary Heart Disease Patients［J］.Arterosclero Thrombo,1996,16:351-357

　　［12］Rosen P,Schwippert B,Tschope D.Adhesive proteins in platelet-endothelial interactions［J］.Eur J Clin Invest,1994,24(sup):21-24

收稿日期：1999-01-20