冠心病二级预防激素替代疗法——福兮?祸兮?

中国循环杂志 2000年第3期第15卷 学习园地

作者：陈在嘉

单位：陈在嘉（100037 北京市,中国医学科学院 中国协和医科大学 心血管病研究所 阜外心血管病医院 冠心病研究室）

　　中图分类号:R541.4 文献标识码:A

　　文章编号:1000-3614(2000)03-01871-01

　　妇女在绝经期前冠心病发病极低，显著地低于同龄男性，在绝经期后发病才逐步增加，约至75～80岁间渐与男性接近。有关冠心病发病在性别上的差别，人们都在考虑与性激素有关，绝经后妇女应用激素替代疗法包括雌激素和孕激素。雌激素对脂蛋白代谢有利的作用为：可使血清低密度脂蛋白—胆固醇(LDL-C)水平降低5%～10%，增高高密度脂蛋白—胆固醇(HDL-C)水平10%，降低甘油三酯和脂蛋白(a)水平；并能改善内皮功能。因而从理论上说，它能防止或减轻妇女绝经后在心血管病方面的不良趋向具有希望。此外激素替代疗法对更年期综合征症状：潮热、出汗、烦躁等有明显的改善作用。并能预防更年期后骨质疏松。激素替代疗法的另一成份为孕激素，可以对抗雌激素引起的子宫癌发病增加，消减了人们对激素替代疗法增加癌症的顾虑。然而孕激素同时也减弱了雌激素对脂蛋白的有利影响和对内皮功能改善的作用。

　　绝经后妇女激素替代疗法一时为一些医生所热衷，为广大患者乐于接受。一些观察性研究：女性在任何时期接受雌激素治疗的荟萃性分析表明，冠心病整体危险降低50%。另30个绝经后妇女雌激素替代疗法研究结果显示，激素替代疗法可使冠心病发病率下降44%，血管造影证明冠状动脉堵塞的发生率降低，但对脑卒中发病率无明显下降的趋势。由于这些观察性研究存在对象选择偏倚的影响，可能高估了激素替代疗法对冠心病的保护作用。

　　首次最大的一项激素替代疗法对绝经后妇女冠心病二级预防随机双盲对照前瞻性研究，HERS(Heart and Estrogen/Progestin Replacemrnt Study)2 763例绝经后女性冠心病患者，平均年龄66.7岁，随机分为激素替代组和安慰剂组。分别服用马雌激素(equine estrogen)加醋酸甲羟孕酮(medroxyprogestin acetate)或安慰剂，平均随访了4.1年。于1998年HERS结果公诸于世，非致命性心肌梗塞发病和冠心病死亡在激素替代组和安慰剂组间无差别。尽管在激素替代组比安慰剂组LDL-C水平低11%，HDL-C水平高10%(P分别＜0.001)。更详细数据分析，最初1年在激素替代组冠心病危险增加了50%，4～5年则冠心病的危险减少。激素替代疗法对冠心病危险显示早期有害和后期有益，其原因还不清楚。观察过程中，激素替代组较安慰剂组静脉血栓栓塞发生更高(34对12，P=0.002)和胆石症(84对62)更多。对癌症发病，骨折和总死亡率都无影响(JAMA，1998，280∶605)。HERS是最具有影响力的关于激素替代疗法对冠心病二级预防的研究，所得结果动摇了推荐激素替代疗法的基础。

　　HERS结果刊出后引起人们的震惊，提出了质疑或推测。Herrington的观点：一是雌激素加上孕激素对心血管病预防无效；二是早期增加和后期减少冠心病的危险，早期与后期有相反的效果。这两种可能性都能提出一些解释。如雌激素改善脂蛋白和内皮功能被孕激素所对抗，但曾有几篇报道单用雌激素与雌激素同孕激素合用对冠心病危险的影响并无差别，都无效果，支持激素替代疗法中雌激素对心脏无保护作用，并非因孕激素对抗的影响。第2种可能性的解释为在女性中存在对激素替代疗法易诱发冠心病危险的一小组易感人群在用此疗法早期即发病，显示出不利作用，其余患者在后期因逐渐脂质降低及其他因素的有利作用因而出现有益的影响。

　　Heckbert等报道的结果显示应用激素替代疗法早期增加心肌梗塞的危险，雌激素应用期限与心肌梗塞危险呈负关联，与HERS的发现一致。Ong等认为HERS早期血栓倾向增加心肌梗塞发病，应进一步研究凝血因子与激素替代疗法间的相互作用。Sellivan等指出年轻妇女由于经期失血，丢失铁，避免心肌梗塞发病，所谓“铁假说”，可能说明HERS后期由于子宫出血，致使铁储存的水平进行性明显降低，从而减少了冠心病危险。建议应用激素替代疗法应监测血清铁蛋白(ferritin)水平。有的研究指出铁与动脉粥样硬化发生可能有关，也是值得从另一角度探索的问题。选择性雌激素受体调节剂试验的初步观察的数据令人尚不能抱过分希望，raloxifene能否减少冠心病事件的试验正在进行中。绝经后妇女血脂异常，应用3-羟-3甲基戊二酰辅酶A(HMG-GoA)还原酶抑制剂，他汀类药物减少冠心病危险有明显效果。HERS激素替代疗法增加静脉血栓栓塞3倍，说明有促凝血的作用。因此疗法早期冠心病事件增加，对绝经后女性冠心病患者进行二级预防宁可采用脂质调节剂、β受体阻滞剂等安全可靠的方法。选择激素替代疗法应慎之又慎。

　　陈在嘉(1928-)女,教授,博士研究生导师,主要从事冠心病研究

2000-02-13