非诺贝特对高甘油三酯合并低高密度脂蛋白冠心病患者前列环素活性的影响

中华心血管病杂志 1998年第1期第26卷 临床研究

作者：李景东 戴闺柱 冯宗忱 王淳本 杨焰 魏文宁 周本财

　　关键词： 非诺贝特；脂蛋白类，HDL；甘油三酯类；冠状动脉疾病；依前列醇

Influence of fenofibrate on PGI₂ stabilizing effect of sera

　　from CAD patientswith low HDL and hypertriglyceridemia

　　【摘要】 目的 观察冠心病合并高甘油三酯(TG)，低高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)血症患者应用非诺贝特治疗后，其血清对前列环素(PGI₂)生物活性的影响。方法 选择冠心病组和正常组各20例，以PGI₂对二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集的抑制率作为PGI₂生物活性的指标，在冠心病组服用非诺贝特前及一个月后，比较两组患者的血清对PGI₂生物活性的影响及与血脂的关系。结果 实验发现，在应用非诺贝特治疗前，冠心病组血清对PGI₂生物活性的稳定作用明显低于正常组(P〈0.01)。应用非诺贝特治疗1个月后，冠心病组的血TG水平显著降低(P〈0.001)，血HDL-C水平显著升高(P〈0.01);同时，冠心病组血清对PGI₂的稳定作用与正常组相比不再有显著性差异(P＞0.05)。结论 本实验进一步证实了HDL-C对PGI₂的保护作用。因低HDL-C血症是冠心病的危险因子，因而其降低PGI₂生物活性从而增加血小板聚集很可能是其作用机制的一部分。经过调脂治疗后，升高血HDL-C水平，恢复HDL-C对PGI₂的保护作用对防止粥样斑块破裂和减少急性冠状动脉综合征的发生可能起重要作用。

　　Influence of fenofibrate on PGI₂ stabilizing effect of sera from CAD patients with low HDL and hypertriglyceridemia Li Jingdong, Dai Guizhu, Fong Zongchen, et al. Institute of Cardiovascular Disease,Tongji Medical University, Wuhan 430022

　　【Abstract】 Objective To investigate the influence of PGI₂ stabilizing effect of sera from coronary artery disease (CAD) patients with hypertriglyceridemia and low HDL before and after fenofibrate treatment.Methods Twenty CAD patients and 20 healthy individuals were enrolled. The inhibitory rate of PGI₂ on ADP-induced platelet aggregation was used as an index of PGI₂ biological activity. All CAD patients were given fenofibrate 300 mg daily for one month. The relationship between PGI₂ stabilizing effect and blood lipids were compared before and after the treatment.Results Before treatment, the stabilizing effect of serum on PGI₂ activity decreased significantly in the CAD group as comparing with that of the control group (P〈0.01).One month after the treatment, HDL level in the CAD group increased significantly (P〈0.01), and TG level

　　significantly decreased (P〈0.001). The difference of pGI₂ activity was no longer found between the CAD and control group (P＞0.05).Conclusion The results confirm the protective effect of HDL on PGI₂ biological activity. Low HDL is considered as an important risk factor of CAD therefore, impaired PGI₂ biological activity and increased platelet aggregation might be one of the mechanisms. Furthermore, raising hDL level by lipid modulating treatment could restore the protective effect of HDL on PGI₂ and might be beneficial in the prevention of acute coronary syndrome.

　　【Key words】 fenofibrate lipoproteins, HDL triglycerides coronary disease epoprostenol

　　据报道，冠心病病人前列环素(PGI₂)的半寿期明显下降，而高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)是血液中PGI₂的稳定因子^［1］。目前关于调脂治疗对高甘油三酯(TG)血症、低HDL-C血症和PGI₂生物活性改变间相互关系的影响在国内外尚未见报道。本实验目的是选择冠心病合并高TG、低HDL-C血症病人，应用非诺贝特治疗以提高HDL-C，观察其对PGI₂生物活性的影响，以探讨HDL-C和PGI₂在防止冠心病发生发展中的新机制。

资料和方法

　　1.对象：正常组为20例正常的健康查体者，男14例，女6例，平均年龄58±9岁，无心血管病史及其它重要脏器疾患，抽血前1周内未服用过任何药物，血脂结果正常。冠心病组共20例，根据1979年9月全国标准并参考WHO标准诊断，其中男14例，女6例，平均年龄58±9岁，陈旧性心肌梗塞13例，心绞痛7例；排除合并血液、肝、肾、内分泌疾病、糖尿病及正在使用影响血脂代谢和血小板聚集功能的药物，高TG合并低HDL-C血症标准参考美国ATP Ⅱ方案，即TG＞2.3 mmol/L, HDL-C〈0.9 mmol/L^［2］。

　　2.服药方法及血脂测定：对冠心病组，给予口服非诺贝特(micronized fenofibrate, 商品名力平脂，每片100 mg，法国Imp Labo Fournier)，早餐时2片，晚餐时1片，共服药一个月。服药期间饮食不作变动。正常组在一个月内未服任何药物。冠心病组服药前后及正常组均于清晨空腹采血4 ml，分离血清，一部分血清测量血脂全套(药盒购自浙江宁波市慈城生化试剂厂)，另部分测量其对PGI₂生物活性的影响。血脂测定在用药前间隔1周共采血2次，取平均值。

　　3.PGI₂生物活性的测定：首先按常规方法从健康人血液中制备富血小板血浆(PRP)和贫血小板血浆(PPP)，以ADP(终浓度为1 μg/ml，同济医科大学血液病研究所分装监制)诱导血小板聚集，用血小板聚集仪(美国Aggro-Meter公司生产)记录血小板聚集曲线，测出血小板最大聚集率，然后分别将正常组和冠心病组血清各500 μl与PGI₂(Sigma，孵化液中浓度为15 ng/ml) 100 μl孵化，两组均于孵化后即刻、10分、20分和50分钟时，取孵化液25μl加至PRP中，立即加入ADP，记录血小板聚集曲线，分别测量各个时间点的血小板聚集率。PGI₂对血小板聚集的抑制率，即PGI₂生物活性按下式算出：

聚集抑制率(%)=(最大聚集率-各时间点的聚集率)/(最大聚集率)×100%

　　4.统计学处理：实验结果以±s表示，血脂结果的比较采用两样本均数的t检验，两组间相同时间点聚集抑制率的比较采用配对资料的t检验。

结 果

　　1.血脂测定结果(表1)：结果显示冠心病组经非诺贝特治疗一个月后，TG明显下降，而HDL-C、HDL₂-C及HDL₃-C均显著上升；正常组在间隔一个月前后的血脂测定结果差异无显著性。

　　2.PGI₂生物活性测定结果(表2)：冠心病组治疗前的PGI₂生物活性在孵化后即刻与正常组相比差异无显著性，但在孵化后10分、20分和50分钟时显著低于正常组。冠心病组治疗后对PGI₂生物活性的影响在孵化后各时间点与正常组相比差异不再有显著性。

表1 血脂测定结果(mmol/L,x±s)

注：与治疗前相比，*P〈0.05,**Ｐ〈0.01

　　表2 PGI₂生物活性测定结果(x±s)

　　注：与正常组相比，*P〈0.05,**P〈0.01

讨 论

　　1.PGI₂生物活性的测定：PGI₂的含量与其对血小板聚集的抑制率呈正相关^［3］，

　　pGI₂对血小板聚集的抑制率不仅能反映其含量，从聚集的时间曲线还能反映其代谢半寿期，因而可较好地代表其生物活性。

　　2.冠心病合并高TG血症、低HDL-C血症者血清PGI₂生物活性降低的机制：本实验发现冠心病合并高TG、低HDL-C血症组在调脂治疗前对PGI₂生物活性的稳定作用明显低于正常组。日本的Aoyama等^［1］发现血液中PGI₂的稳定因子是HDL-C。我们应用密度梯度超速离心法分离出HDL-C、HDL₂-C、HDL₃-C、LDL-C及VLDL-C，以PGI₂对ADP诱导的血小板聚集的抑制率作为PGI₂生物活性的指标，结果发现HDL-C+PGI₂组的PGI₂生物活性明显提高，而单独HDL-C未能抑制血小板聚集；LDL-C与VLDL-C既不能稳定PGI₂的生物活性，也不能对抗HDL-C稳定PGI₂的作用^［4］。由于空腹高TG水平反映了血

　　vLDL-C的浓度^［5］，但VLDL-C对PGI₂的生物活性无影响^［4］，提示冠心病组PGI₂生物活性的降低是低HDL-C而非高TG所致。Aoyama等^［1］也报道冠心病心绞痛、心肌梗塞病人PGI₂的半寿期明显降低并与HDL-C浓度低有关^［1］，我们的实验结果与之相符。

　　hDL-C已被证实为冠心病的负危险因子，其主要研究集中在对组织中胆固醇的清除作用^［6］，而HDL-C能稳定PGI₂活性对HDL-C防止冠心病的作用提出新的解释。

　　3.提高HDL-C保护PGI₂生物活性的临床意义：实验结果表明，使用调整血脂药物提高冠心病病人的HDL-C浓度后，就能提高PGI₂的半寿期，此作用具有重要的临床意义。调脂治疗对冠状动脉造影的多中心临床实验表明：调脂治疗后，冠状动脉管腔狭窄程度的减轻往往小于5%，但心血管意外事件的发生率却大大减低(25%～54%)，并认为心血管意外事件的发生主要是斑块破裂而引起的急性冠状动脉缺血综合征(ACS，包括猝死、不稳定性心绞痛和心肌梗塞)^［7］。许多作者也发现：约70%出现ACS的冠心病病人冠状动脉管腔的狭窄小于50%^［7］。ACS的发生主要是由于斑块中含有大的富含胆固醇的脂质核心易于破裂，斑块破裂后一方面使管腔构型改变加重冠状动脉狭窄的程度，另一方面更主要的是斑块破裂后释放大量的致血栓形成物质，导致急性血栓形成使冠状动脉闭塞^［7］。而PGI₂在防止

　　aCS的发生中起着重要作用^［3］。PGI₂不但能阻止血栓形成，还可使已形成的血小板凝块解聚^［3］；而且PGI₂还有强大的扩张血管作用，从而降低斑块所承受的应力使斑块不易破裂^［8］。所以提高HDL-C以延长PGI₂的半寿期有利于防止ACS。

　　此外，提高血HDL-C水平可减少胆固醇的沉积，缩小脂质核心^［9］，也易于阻止易破裂斑块的形成。

　　近年来美国的ATPⅡ(Adult Treatment PanelⅡ)将提高血HDL-C水平列入了治疗决策之中^［2］。本实验的结果亦进一步说明了升高冠心病病人HDL-C的重要性。

　　本课题系国家自然科学基金资助项目(编号：39170356)

　　作者单位：430022 武汉，同济医科大学心血管病研究所(李景东、戴闺柱、周本财)；生物化学教研室(冯宗忱、王淳本)；血液病研究所(杨焰、魏文宁)

参考文献

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(收稿：1997-04-01 修回：1997-09-29)