我国冠心病研究主要成就
中华心血管病杂志 1999年第5期第27卷 庆祝建国五十周年专栏
作者：高润霖 吴锡桂 陈纪林 陈保生 冯宗忱
单位：100037 北京，中国医学科学院 中国协和医科大学 阜外心血管病医院(高润霖、吴锡桂、陈纪林)；中国医学科学院基础医学研究所 中国协和医科大学基础医学院(陈保生)；武汉，同济医科大学生化教研室(冯宗忱)
建国五十周年以来，特别是改革开放二十多年来，我国心血管病学研究取得重大进展，冠心病专业领域亦不例外。在这段时间内，我国心血管病流行病学从无到有，通过大规模人群抽样调查和疾病监测，探明了我国冠心病流行情况和趋势及发病危险因素，并初步取得了人群预防的经验。冠状动脉造影在较大型的城市医院已基本普及，使冠心病诊断水平明显提高，并促进了冠心病无创诊断方法的发展。冠心病监护病房(CCU)的普遍建立及有效的抗心律失常药物和电除颤技术的广泛应用，特别是近十多年来急性心肌梗塞(AMI)溶栓治疗的普及，使AMI病死率由五十年代的25%～35%下降至现在的10%以下。冠心病介入性治疗作为冠心病血运重建的有效手段自八十年代中期以来，在我国逐渐开展，近几年发展更为迅速。由于对心绞痛发作病理生理认识的深入及抗心肌缺血药物、调脂药物、抗血小板制剂及抗凝药物的进展，对冠心病、心绞痛(包括不稳定性心绞痛)的治疗也取得显著进步。随着基础医学，尤其是分子生物学技术的进展，我国脂蛋白和动脉粥样硬化发病机制的研究也日趋深入，并取得可喜的成绩。现将这些领域的主要进展简述如下。
一、冠心病流行病学研究的成就
(一)通过人群抽样调查和疾病监测，对我国冠心病流行情况和趋势已有初步了解
1.通过人群抽样调查获得一些冠心病患病率和发病率的资料：我国对冠心病流行病学的调查是十分重视的。早在1965年黄宛曾组织不同省市的居民、工人、农民、牧民以及渔民进行冠心病患病率及危险因素进行调查。70年代在全国范围4.12%［1］，上海3.18%，首钢男工1965年患病率为4.4%，1973年5.23%［2］；少数民族间差别较大，如蒙族为15.6%，新疆维吾尔族为11.74%～14.78%，但贵州苗族仅1.65%。1987年南京报道对年龄35岁及以上778名随访5.19年，冠心病平均年发病率为1.04%［3］。1991年全国第三次高血压抽样调查时通过询问方法，得出我国年龄15岁以上心肌梗塞患病率男性为215.63/10万［4］，女性为151.07/10万，男女性平均为181.60/10万。70年代由于冠心病诊断水平有限和诊断标准的不一致，使有些患病率结果的可比性受到一定的影响。
2.MONICA人群疾病监测研究，提供了我国冠心病发病率和死亡率的现况：1974年吴英恺引进WHO所规定的方法在首都钢铁公司66841名人群中进行疾病监测和登记，1976年首次报告该人群急性心肌梗塞发病率为28.4/10万，死亡率为14.9/10万。1982年报告该人群1974～1980年7年间心肌梗塞平均年发病率为27.9/10万(男性36.1/10万、女性19.0/10万)［5］。1984年北京心肺血管研究中心牵头组织多省市心血管病人群监测协作研究，采用WHO MONICA方案规定的方法和标准，监测总人口约500万，自1987～1993年提供了我国35～64岁人群冠心病发病率和死亡率。与国际相比我国冠心病发病率和死亡率尚属较低水平。在17个不同省市的人群中冠心病发病率和死亡率存在较大的地区差异，北方省市高于南方省市，最高为山东青岛，男性发病率为108.7/10万，最低为安徽滁县发病率为3.3/10万，二者发病率相差32.9倍，死亡率相差17.6倍［6］。另一组报告1991～1994年我国14组有代表性的人群(25～74岁)冠心病事件标化发病率男性1/10万～183/10万［7］,女性0～113/10万，再次表明我国冠心病的发病率存在很大的地区差别。
(二)影响我国冠心病发病和死亡的危险因素的研究已有初步结果
70年代在进行冠心病患病率调查时也做了一些与生活方式有关的发病危险因素的调查，但这些横断面的资料对评价疾病的因果关系有它的局限性。1987年南京报告用多元逐步回归得出：心电图运动试验阳性、父母有冠心病史、甘油三酯(TG)增高，平均血压增高、职业性精神紧张及血清总胆固醇(TC)增高等是影响冠心病发病的6个主要危险，并提出遗传与精神、神经因素在冠心病发病中不可忽视，这些与既往回顾性调查结果相一致。1991年北京一组冠心病危险因素前瞻性研究结果［8］，报道血压、血清总胆固醇及吸烟与冠心病的关系，用Cox回归分析5298名男性工人随访8.38年得出冠心病发病率和死亡率随血压和TC水平升高而增高，即使收缩压(SBP)在正常高限120～139mm Hg(1mm Hg=0.133kPa)，舒张压(DBP)在80～89mm Hg，对冠心病发病的影响强度也大于SBP＜120和DBP＜80mm Hg的人群。当控制年龄和SBP后将TC分为＞6.24mmol/L、5.2～6.2mmol/L组，冠心病发病率分别是＜5.2mmol/L组的3.2倍和1.9倍。既往横断面调查吸烟与冠心病患病率无关，本组资料表明单因素分析未见吸烟与冠心病有关，但当TC＞5.2mmol/L时，冠心病发病率和死亡率都随每日吸烟支数增多而升高。陈镇明等［9］对上海9201名随访8～13年结果表明，即使在血清胆固醇较低的人群中，冠心病死亡率与血清胆固醇水平呈正相关［9］，最高水平组相对危险是最低水平组的4倍。近期报道14组人群1991～1995年随访观察［10］前瞻性结果表明舒张压升高和体重指数(BMI)增加是该组人群脑卒中的发病危险因素，而DBP、BMI、TC升高和高密度脂蛋白胆固醇降低与冠心病发病显著关联。另值得提出的是，我国在血脂与冠心病关系方面已做大量工作，如北京的北京医院、阜外医院和安贞医院作为质控中心为全国流行病学调查、疾病监测和临床药物试验做了重要贡献。李健斋已报告我国儿童血脂正常值。1996年报道我国不同地区14251名TC平均水平，男性为3.9～5.2mmol/L,女性为3.8～5.2mmol/L,人群中TC＞5.2mmol/L,男性6%～44%,女性5%～42%［11］。与高血压患病率和血压均值不同，TC均值无北高南低趋势，但与经济水平有关，如广州报道1983～1984年至1993～1994年10年中城市居民TC升高0.28mmol/L,农村升高0.51mmol/L,TG分别都升高0.46mmol/L［12］,指出TC升高与甘油三酯升高，高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)水平降低对冠心病发病将会产生不良影响，并认为血脂升高是由于广州人群膳食结构改变所造成。近年来，膳食对心血管病的影响越来越被重视，1998年Stamler等［13］指出在多数工业化国家不良饮食类型、吸烟、血清胆固醇和血压超过理想水平是冠状动脉-心血管病(CHD-CVD)4个明确的、对发病有较大影响并经得起一级预防和对照检验的危险因素，作者将不良饮食类型列为首位。我国在研究膳食与心血管病关系方面已做大量工作，如规定膳食调查方法，已有多个人群膳食调查的基线资料，目前随着我国经济发展，过去那种高钠、低胆固醇、低蛋白的膳食结构在一些富裕地区正在改变。北京45～64岁人群在8年中人均蛋白质摄入量增加11.4克［14］，脂肪摄入量增加5.2克，胆固醇摄入量增加61.8mg/d,P/C比值由0.8增加到1.1。虽然有些营养素的改变有利于预防心血管病，但脂肪和胆固醇摄入量增加是冠心病发病的重要危害因素。
我国在病理方面对冠心病发病南北地区差异等也做了大量工作。1983年曾报告7159例冠状动脉尸检资料，得出本组资料冠状动脉病变程度较1949年相同年龄组的病变提前10年；动脉粥样病变有明显的地区差别，秦淮河以北比秦淮河以南病变也约早10年［15，16］。病理结果同样提出随着生活改善，预防动脉粥样硬化日趋重要。另外，随着遗传学研究方法的成熟和发展，以家系为基础的家族性高胆固醇血症的研究在国内已见报道。
(三)冠心病人群预防已有初步经验
70年代在进行冠心病患病率和危险因素调查时已强调“边调查边防治”的指导方针。至80年代中期在北京一组工人，陕西汉中地区农民中开展设有对照组高血压、冠心病、脑卒中多因素综合干预，其目的是探索在我国人群中开展心血管病一级预防的可行性及有效性，总结适合中国国情的防治经验便于推广。1986～1990年通过卫生宣传教育，指导群众改变不良生活习惯，如戒烟、减盐、减重等，同时加强对高血压患者的检出和治疗，4年干预结果得出在我国人群中开展心血管病的人群防治虽有较大难度，但仍是可行的、有效的。特别是首钢人群通过20年综合干预后1982～1991年较1974～1981年脑卒中、急性心肌梗塞标化发病率和死亡率分别下降36.40%、60.01%和23.60%、53.54%［17］。
近期国家“八．五”攻关心脑血管病高发社区40万人群(干预与对照各半)4年综合干预研究得出，在干预区的脑卒中发病率较干预前下降21.4%,死亡率下降33.2%,干预区冠心病4年平均死亡率为32.8/10万，对照社区则为44.8/10万，两组比较有统计学意义［18］。发病率与死亡率的下降和人群卫生知识水平的提高与危险因素水平下降有关［19］。冠心病的二级预防也已开展，由北京阜外医院牵头有66家医院合作，预计观察6000例用血脂康预防心肌梗塞再发的为期5年的大型临床药物试验正在进行。
另外，值得高兴的是通过广大医务人员近30年来的不懈努力，通过深入人群调查和防治等工作的实践，目前我国已有一支素质较好、有献身精神的队伍，已掌握可与国际接轨的人群调查方法和干预措施，并有一批基础较好的人群防治基地，已初步总结出适合我国国情可供借鉴和推广的防治经验。这些将为我国在下一世纪进一步开展心血管病的人群流行病学调查和防治，打下良好的基础。
二、脂蛋白与动脉粥样硬化
脂蛋白与动脉粥样硬化发病机制中的作用长期以来是研究热点，我国对冠心病发病机制的基础研究，大部分也集中于这个领域。
(一)氧化脂蛋白
80年代末Steinberg提出脂蛋白氧化修饰假说后，我国学者在这方面做了大量工作。氧化修饰低密度脂蛋白(OxLDL)及氧化修饰极低密度脂蛋白(OxVLDL)可以促进血单核细胞趋化、粘附于血管内皮细胞(EC)。邓仲端等［20，21］研究结果，氧化脂蛋白可刺激培养的血管平滑肌细胞(SMC)、EC及巨噬细胞(Mφ)表达单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)。MCP-1mRNA及培养液中MCP-1水平均增加。兔粥样硬化斑块中表达的MCP-1为正常组织的10倍。OxLDL能抑制Mφ及SMC分泌NO、刺激SMC增殖。该作用可能通过促进SMC内c-sis、c-fos、c-jun、c-myc、h-ras等原癌基因及增殖细胞核抗原(PNCA)表达有关。而陈瑗等［22］报道OxLDL能诱导巨噬细胞及SMC的凋亡，是由OxLDL分子内的氧化胆固醇或亚油酸诱发，抑制PNCA表达或p21过度表达的结果。冯宗忱等［23］发现OxVLDL比VLDL引起Mφ堆积更多的脂类；Mφ通过VLDL受体摄取OxVLDL而不是通过清道夫受体；EC、SMC、Mφ均能氧化VLDL，OxVLDL保留较完整的载脂蛋白E(apoE)，可与VLDL受体结合。
一些单位成功制备了OxLDL单抗、研究了中药穿心莲、姜黄醇、云芝多糖等的抗氧化作用。
(二)极低密度脂蛋白(VLDL)
由于甘油三酯(TG)是否为冠心病独立危险因子争论了30多年，国际上对VLDL在动脉粥样硬化发病中的实验很少，我国则有较多工作。冯宗忱等［24］发现大部分VLDL-TG被Mφ分泌的LPL水解成脂酸，后者进入巨噬细胞重新酯化成TG，小部分VLDL-TG及其胆固醇则以VLDL分子形式通过VLDL受体被Mφ摄取。SMC主要靠LDL受体结合，摄取VLDL。刘秉文等［25］报告高糖膳食可诱发人、大鼠高甘油三酯血症、血胰岛素水平升高、大鼠肝LDL受体、HDL受体、apo CⅢ受体均发生改变。
(三)高密度脂蛋白(HDL)
王克勤等详尽研究了北京鸭及树两种动物，其抗动脉粥样硬化特性与高水平HDL及apo AI有关。佘铭鹏等［26］以apo AI基因转入小鼠后血中HDL、apo AI水平明显升高。吴满平等［27］以FITC标志的HDL与肝细胞株温育后，HDL的胆固醇酯被摄取而其apoAI则被逆向胞饮方式排出。而OxHDL的代谢不同。关于HDL的抗动脉粥样硬化作用机制，有报道它能对抗OxLDL抑制EC的NOS表达、防止OxLDL对EC的损伤；HDL还能延长PGI2的半寿期，防止血栓形成。
(四)脂蛋白受体
80年代起蔡海江等［28］在我国确诊了首例家族性高胆固醇血症，发现了11种LDL受体突变，其中9例以往文献未报道过。建立了两株LDL受体单抗。以LDL受体基因转入高胆固醇血症家兔，3天内可使血胆固醇水平降低55%，80年代初冯宗忱等［29］在国际上首先发现巨噬细胞有VLDL受体，最近成功克隆了人VLDL受体cDNA及兔LDL受体相关蛋白cDNA。有报道IL-1β能诱导兔SMC表达VLDL受体。小鼠注射mmLDL后肝、脾的清道夫受体(SR)上调，bFGF、EGF、TNF均可能使巨噬细胞的SR上调［30，31］。杨永宗等建立了转SR基因小鼠，即使给低脂饲料也易自发形成脂斑，李白桦等［32］发现猴肝细胞膜的LDL受体与脂蛋白(a)［Lp(a)］受体分子量不同，Lp(a)有自身代谢途径。
(五)脂蛋白(a)
Lp(a)的代谢及致粥样硬化作用机制仍不清楚。以125I-Lp(a)注入刺猬，用RAP抑制LDL受体后组织摄取Lp(a)反而增加，表明Lp(a)代谢不依赖LDL受体。巨噬细胞可能通过SR或LDL受体摄取Lp(a)，但OxLp(a)则主要通过SR。洪嘉玲等报道Lp(a)因与赖氨酸结合能力不同而可分为Lp(a)lys+,Lp(a)lys-两类，只有前者有抑制纤溶酶原与血小板结合的作用。
(六)载脂蛋白(apo)
刘秉文等［33］从80年代起分离纯化了apo AI、AII、AIV、B100、CI、CII、CIII、E等，建立了免疫测定法，与周新、李健斋等提供的试剂盒为临床研究提供了条件。
不少单位研究了apoE基因表型在人群中的分布［34］、apo AI、apo B、apo E基因多个位点的多态性，观察其频率与冠心病或高脂类血症的关系。陈保生等［35］克隆了北京鸭、树apo AI cDNA，比较12种动物，apo AI相当保守。陈保生等［36］成功将人apo AI基因在小鼠骨骼肌及大肠杆菌表达。深入研究了apo B基因3′端高可变区等位基因的分布［37］，从人群中共分离出20个不同长度的等位基因。不同长度的等位基因对真核基因的表达有不同调控作用［38，39］。为了探讨apo E在动脉粥样硬化发病中的作用，已成功建立了apo E-7转基因小鼠品系。
(七)其他
陈保生等［40］克隆了HMG CoA还原酶基因，分别在大肠杆菌和哺乳动物细胞中进行表达。中国医学科学院、北京医科大学从EC、SMC筛选出大批基因片段，测序后获得了20多种新的全长cDNA，包括HCYZ、ATFR-19、ATFR-15、BdapAI、TsapoAI、TsapoCI。这些新基因可能在细胞增殖、凋亡、心血管病中有重要意义。
改革开放20年来，我国在脂蛋白与动脉粥样硬化发病机制方面的研究蓬勃发展。研究领域广泛，分子生物学手段的应用日益普遍，总体上已达到相当水平。有些研究工作已达国际水平，但与国际相比还有很大差距。例如，转基因动物和基因敲除动物是很好的模型，可以将细胞培养等体外试验得到的知识在整体动物加以验证、深化。在我国仅刚刚起步。基础研究与临床结合也是长期未解决的问题，有待我们进一步努力。
三、急性心肌梗塞溶栓治疗
1979年Rentrop在国际上首次报道了链激酶(SK)冠状动脉内溶栓治疗，从此，急性心肌梗塞(AMI)的治疗进入了再灌注治疗的新时期。1984年北京阜外心血管病医院陈在嘉等［41］在国内首先开展了冠状动脉内溶栓治疗，继之又开展了单次注入较大剂量尿激酶(UK)的静脉溶栓治疗［42］，之后溶栓治疗在国内逐步推广。回顾AMI溶栓治疗在我国的发展过程，大体可分为二个阶段：80年代末期为起步阶段，当时溶栓治疗仅在少数医院开展，各地区、各单位所用药物及剂量差别极大，以尿激酶为例，自2万至200万U不等，无统一的疗效评定标准。国产UK的质量较差。自1990年10月中华心血管病杂志编委会和温州医学院第一附属医院在温州联合举办“冠心病和瓣膜疾病介入性治疗及溶栓疗法专题研讨会”(以下简称温州会议)以后［43］，我国的溶栓治疗进入了有序的发展阶段。温州会议上制订了溶栓治疗参考方案［44］，明确规定了溶栓治疗的适应证和禁忌证，当时根据国内外研究结果，将适应证定为发病6小时以内有ST段抬高及≤65岁的AMI患者；又根据溶栓过程中冠状动脉造影结果与临床表现的对照研究，制定了冠状动脉再通的无创性临床指标［45］，供临床医生参考，对溶栓治疗在我国正确开展并普及推广，起到了积极的指导作用。在此期间，由于我国制药工业的发展，为临床提供了质量较可靠的UK，上海医科大学并研制成功重组链激酶(r-SK)，为进行临床试验创造了条件。在国家“八．五”计划期间相继完成了几组大规模临床试验，对我国常用的几种溶栓剂的剂量、用法和疗效进行了评价，并观察了其对AMI患者近、远期预后的影响。
(一)常用溶栓剂剂量及疗效的研究
在80年代末期，蛇毒制剂曾在我国基层医院作为溶栓剂较广泛应用。为了科学地验证其疗效，由阜外医院陈在嘉［46］牵头的国家“八．五”攻关课题组在528例AMI患者随机对比了尿激酶(272例)和蛇毒制剂-去纤酶(256例)的疗效。结果表明，尿激酶的疗效明显优于去纤酶，去纤酶组病死率及出血并发症发生率均较高，提示现有蛇毒制剂不适宜做为溶栓剂治疗AMI。
国产UK为我国目前应用最广的溶栓剂，根据国家“八．五”攻关课题组在1138例AMI患者中的研究［47］，在30分钟内静脉注射UK 2.2万IU/kg(539例)或3.0万IU/kg(484例)，其按临床指标评价的血管再通率分别为67.3%和67.8%，4周病死率分别为9.5%和8.7%，各种严重并发症及出血发生率两组差异无显著性，但在3.0万IU/kg组中2例发生了致命性脑出血。研究表明对我国AMI患者30分钟内给予UK 2.2万IU/kg(约150万U左右)是一种安全、有效剂量。北京朝阳医院胡大一等［48］总结的全国38家医院应用UK(天普洛欣)的多中心临床试验结果，亦认为30分钟内给予150万U是一适宜剂量。广州医学院附属第二医院采用冠状动脉造影观察，UK 150万U血管通畅率为60.8%，增加剂量至200万U并不增加血管通畅率，反而增加出血并发症［49］。北京医科大学第一医院观察国产UK150万U与进口UK 150万U的血管再通率及安全性相似，认为国产药物可替代进口产品［50］。总之，有关UK的临床应用研究在我国进行较广泛，但进一步改进给药方法(如增加静脉推注给药)能否进一步提高再通率仍值得进一步研究。
链激酶(SK)为国外最早应用、积累经验较多的溶栓药，因国内无厂家生产，因此，应用较少。据北京朝阳医院总结的335例AMI患者应用SK静脉溶栓的多中心试验结果［51］，应用SK 150万U在1小时内输注，临床指标评定的再灌注率为66.6%，5周病死率为8.4%，出血发生率为9.8%，过敏反应为5.1%，低血压为14.3%，与国外报道相似。近来，北京医科大学人民医院［52］和广州医学院附属第二医院［53］在少数病例试用SK加速给药的方案，即在30分钟内给予150万U静脉输注，认为可增加血管再通率而不明显增加出血、过敏反应及低血压等发生率。由于例数较少，还有待进一步观察。由上海医科大学应用基因工程方法研制的重组链激酶(r-SK)经临床试验，51例在60分钟内输注150万U，其根据临床指标评定的血管再通率为80.4%，与随机对照的SK组74.5%相似，r-SK组出血发生率为16.4%，再梗塞为4.1%，低血压为5.7%，表明为一安全有效的溶栓剂［54］。
重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)需依赖进口且价格昂贵，在国内应用不多。为了探讨国人AMI患者减小rt-PA剂量的可能性，国内17家医院进行了小剂量rt-PA与尿激酶随机对照的多中心临床试验(TUCC)［55］，在342例患者随机给予50mgrt-PA(8mg静脉注射，继之42mg在90分钟内静脉输注)或150万U UK(在30分钟内输入)，均配合静脉肝素治疗，以用药90分钟冠状动脉造影显示梗塞相关动脉(IRA)通畅率为主要终点。结果显示90分钟IRA达到T1M1 2或3级血流者，rt-PA和UK组分别为79.3%与53.0%(P=0.001)，达到T1M1 3级者分别为48.2%与28.3%(P=0.001)，rt-PA组显著高于UK组，轻度出血发生率rt-PA组高于UK组，但严重出血和脑出血发生率两组差异无显著性。该研究表明：我国AMI患者应用rt-PA 50mg可达到较好溶栓效果，并可降低出血并发症，大大减少医疗费用。
(二)有关扩大溶栓适应证范围，增加疗效的研究
北京红十字朝阳医院［56］在一项研究中放宽溶栓指征，将发病至溶栓的时间窗扩大至≤12小时，年龄不限，结果6～12小时溶栓者与6小时内比较血管再通率(62.5%对71.0%)及病死率(3.1%对6.5%，P＞0.05)相似，比不溶栓者病死率(18.4%)下降(P＜0.05)；≥65岁的AMI患者溶栓治疗者比与之匹配的非溶栓者病死率降低更为明显(11.6%对28.3%，P＜0.05)。根据国内近年来的临床实践及研究结果，并参考国外方案，1996年7月在太原由中华医学杂志英文版和中华心血管病杂志编委会联合主办的“全国急性心肌梗塞再灌注治疗研讨会”上，对1990年温州会议的溶栓治疗参考方案进行了修订［57］，指出若来院时患者胸痛已6～12小时，但仍有ST段抬高或胸痛者，仍可考虑溶栓治疗，年龄＞70岁者，也不为溶栓禁忌证，但需慎重权衡利弊。
(三)溶栓治疗对心功能及近远期预后的影响
研究表明，溶栓治疗再通者左室射血分数(EF)明显高于未再通组，再灌注并可明显减轻左心室扩张，抑制左心室重塑［58］，减少室壁瘤的发生［59］，并可增加心电稳定性，降低心肌缺血发生率，提高运动耐量［60］。国家“八．五”攻关课题组对1138例溶栓治疗患者的急性期预后进行分析［61］，再通者与未再通者比较，4周病死率分别为3.4%和21.8%(P＜0.001)。又对1267例溶栓治疗后存活的患者随访(16.0±10.4)个月［62］，血管再通者与未再通者比较，心脏原因死亡分别为2.85%与4.72%(时序检验P＞0.1)；Kaplan-Meier法计算3年生存率分别为91.6%和73.9%(时序检验P＜0.001)，再梗塞发生率两组相似，Cox回归模型分析结果表明，血管再通是预测生存率的独立因素。
(四)溶栓治疗中纤溶与凝血活性改变的研究
AMI给予UK静脉溶栓后血浆组织型纤溶酶原激活物(t-PA)活性直线上升，纤溶酶原激活物抑制物(PAI)活性直线下降，血小板功能虽因服用阿司匹林受到抑制，但UK输注完毕后血小板最大聚集率达峰值［63］，表明了溶栓治疗中抗血小板治疗的重要性。另外，溶栓治疗后，再通组周围静脉血中血小板颗粒膜蛋白(GMP-140)在1～6小时显著下降，而未再通组较溶栓前显著上升，提示血小板活性改变与AMI血栓形成和血栓溶解有密切关系［64］。UK溶栓治疗后血浆纤维蛋白原一过程显著降低，但很快出现反弹，第5天左右达到高峰，提示溶栓后抗凝治疗的必要性［65］。AMI溶栓再通组LP(a)，PAI较未再通组低，t-PA、t-PA/PAI及纤溶酶原(PLG)活性较未再通组高；不论再通与否，LP(a)与t-PA、t-PA/PAI和PLG均呈负相关［66］。
四、冠心病介入性治疗
1977年Gruentzig在瑞士苏黎士进行了世界上首例经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)。1984年我国第四军医大学郑笑莲等［67］在国内首先开展了这项新技术，此后北京、上海、苏州等地相继开展。在80年代末期发展较缓慢，进入90年代中期后有了较大进展。根据中华医学会心血管病分会介入心脏病学组和中华心血管病杂志编辑部组织的“全国首次冠心病介入性治疗病例注册登记”资料分析［68］，自1984年至1996年12月31日，全国51所医院共注册登记PTCA 6 213例，其中1993年484例，1994年817例，1995年1341例，1996年1803例，每年以30%～50%的速度递增。总成功率为91.9%，病变成功率93.0%，重要并发症发生率为8.6%，死亡率为0.6%。据估计1997年全国完成约2800例左右，1998年全国完成约4000例左右(精确资料正在收集之中)。
近年来，冠状动脉内支架置入术为冠心病介入治疗技术的重要进展，对降低再狭窄发生率以及球囊扩张并发夹层或急性闭塞时保持血管通畅有肯定疗效。根据我国首次注册登记资料，1992年至1996年12月31日共在1520例患者置入冠状动脉内支架1735个，成功率为99.1%，重要并发症发生率为5.7%，死亡率为0.46%。置入支架占全部介入性治疗的比率逐年增加，1993年占8.2%，1994年13.0%，1995年33.0%，1996年51.3%，估计1998年已增加到70%左右。
AMI的急诊PTCA包括直接PTCA和溶栓失败以后的补救性PTCA，为AMI再灌注治疗的有效手段。我国自1989年开展以来至1996年12月31日注册登记297例，其中直接PTCA 142例，补救性PTCA 155例，总成功率为92.6%。除一般患者外，一些医院对AMI并发心原性休克患者在经皮主动脉内球囊反搏(IABP)辅助下行PTCA，病死率降至45.5%［69］。近两年，我国AMI急诊PTCA不论在数量和质量上都有较大发展，朝阳医院一组医护人员24小时处于待命状态，20个月内完成126例，并使有的患者从急诊室至动脉穿刺的时间缩短至30分钟以内［70］，从而可更多地挽救濒临坏死的缺血心肌。
除PTCA和支架置入术外，在少数医院也开展了一些新技术，例如：冠状动脉旋磨术用于严重钙化性病变，近年来在少数医院也用于支架内弥漫性再狭窄的治疗；此外，少数医院还开展了定向性斑块旋切术、斑块旋切吸引术及准分子激光血管成形术等。
冠心病介入性治疗作为有效的血运重建手段在世界范围内广泛应用。我国起步较晚，只是近几年数量才有了较大发展，但仍远远不能满足广大患者的需要。发展较慢的原因，除了设备及技术条件要求较高以外，尚与导管器械全部依赖进口，价格昂贵有关。因此，介入器材的国产化，将是我国冠心病介入性治疗获得更大发展的必要条件之一。
五、冠心病药物治疗
近些年来，在冠心病二级预防方面，我国的一些临床研究已与国际同类研究接轨，对推动我国医疗水平的发展，起到重要的作用。
由中国医学科学院阜外心血管病医院陈在嘉［71］主持的“小剂量阿司匹林二级预防再梗塞临床对照试验”最早在国人观察了小剂量阿司匹林预防再梗塞的效果。该研究收集了1986～1989年间发生AMI的患者427例，随机分为阿司匹林组216例(每日服50mg)和对照组211例。研究结果显示女性患者在病死率和再梗塞发生率方面两组差异无显著性。男性患者阿司匹林组较对照组再梗塞发生率减少65％，统计学上差异有显著性，提示阿司匹林50mg在国人男性预防再梗塞有效。
中国医学科学院协和医院吴宁等［72］牵头的国家“八．五”攻关项目“急性心肌梗塞后主要心脏并发症的二级预防-阿替洛尔和依那普利的效果”，入选患者1106例，随机分为阿替洛尔、依那普利和对照组，平均随访18.8个月。研究结果显示：左心衰竭、再梗塞发生率三组间比较差异无显著性，但在猝死发生率方面，阿替洛尔组较对照组减少67.8％，依那普利组较对照组减少31.8%。在改善左心功能方面，治疗后与治疗前相比，对照组、阿替洛尔组和依那普利组的左心室射血分数分别增加0.2%、2.4%和4.6%。结果提示阿替洛尔和依那普利对心肌梗塞后主要心脏并发症有二级预防作用。
中国医学科学院阜外心血管病医院刘力生等［73］组织的“转换酶抑制剂治疗AMI随机临床试验”是迄今国内规模最大的临床试验，全国600多家医院参加协作，于1990～1995年5月共入选14962例患者，结果显示：在急性前壁心肌梗塞患者中卡托普利组较对照组4周病死率减少17％，左心衰竭发生率减少9.5%，而下壁AMI患者卡托普利在降低4周病死率方面与对照组比较差异无显著性。研究提示：卡托普利早期治疗AMI是安全和有益的，尤其对前壁AMI，心率正常或偏快者益处更大。
调血脂治疗可以明显减少冠心病患者心脏事件的发生率，是冠心病二级预防的重要内容。近年来，我国在血脂测定的标准化以及在开发新的降血脂药物方面都有很大进展，其中由北大维信生物科技有限公司开发的血脂康原料药物，获准在美国出售。在美国进行的短期临床观察显示血脂康(0.6克，一日2次)与舒降之10mg/d的降血脂疗效相当。阜外心血管病医院陆宗良牵头的国家“九．五”攻关项目“血脂康调整血脂对冠心病二级预防的研究”。该项研究预期完成6000例的随访观察，现正在进行之中。1997年由中华心血管病杂志编委会邀集全国著名心血管病专家，根据国内重点抽样调研资料，并参照国外有关资料制定了“血脂异常防治建议”［74］，对全国进一步开展血脂异常防治起到积极的推动作用。
在心绞痛的药物治疗方面，国内与国外情况有所不同，我国心绞痛群体的冠状动脉病变严重程度明显高于西方发达国家的冠心病患者，这主要与我国大多数医院不具备作介入性治疗和外科搭桥手术的条件，以及患者经济和社会方面等因素有关。因此近些年来国内在治疗重症劳力型心绞痛方面，累积了较为丰富的临床经验，特别是在联合用药方面。
对于劳力型心绞痛患者以降低心肌耗氧量和扩张冠状动脉为主要治疗原则，临床上常习惯采用β-受体阻滞剂联合硝酸酯类药物。但在降低心肌耗氧方面，多年来常忽视降低血压及减少血压的波动对降低心肌耗氧量的作用。实际上劳力型心绞痛患者若合并高血压，仅降低血压即可明显减少心绞痛的发作次数，即使血压正常的劳力型心绞痛患者，由于服用了钙拮抗剂，可明显抑制活动时的血压升高，从而延长运动诱发心肌缺血的时间［75］，因此在降低心肌耗氧量方面最有效的药物结合是β-受体阻滞剂＋钙拮抗剂，尤其适用于劳力型心绞痛合并高血压或伴血压偏高的患者。由于钙拮抗剂在扩张冠状动脉的机理方面与硝酸酯类药物不完全相同，后者还有扩张静脉系统减少前负荷的作用，以上三种药物即β-受体阻滞剂、钙拮抗剂和硝酸酯类药物联合应用，多用于重症劳力型心绞痛或混合型心绞痛患者。
卧位型心绞痛是一种重症劳力型心绞痛，是冠状动脉粥样硬化狭窄晚期的一种表现，此种心绞痛在西方发达国家已很少见。根据阜外心血管病医院近20年来对72例卧位型心绞痛患者的左心室和冠状动脉造影资料的分析，结合血流动力学监测的资料，在其发病机理和治疗上提出了不同于国外传统认识的观点：(1)提出冠状动脉极为严重的阻塞性病变和左心室舒张功能不全是卧位型心绞痛发病的主要病理基础，而不是传统认为的左心室收缩功能不全。(2)平卧后回心血流量的增加导致室壁张力心肌收缩力及心肌耗氧量的增加是卧位型心绞痛的主要诱发原因，故该型心绞痛应属于劳力型心绞痛的范畴，不应归入自发型心绞痛。(3)在治疗上采用β-受体阻滞剂为主配合使用钙拮抗剂和硝酸酯类药物取得良好的治疗效果。对于少数(低于10％)合并左心室收缩功能不全的患者，可在上述治疗基础上酌情加服利尿剂和(或)地高辛，以防止出现由服用过多β-受体阻滞剂所诱发的急性左心功能不全。上述治疗原则完全不同于以强心、利尿为主的传统治疗［76-78］。
在混合型心绞痛的研究中，发现缺血相关动脉的狭窄程度在90％左右时是产生夜间自发型心绞痛的临界性狭窄［79］，由于这些患者冠状动脉病变严重，其发作又同时兼有劳力和血管收缩的因素参与，故也需采用联合用药。联合用药的最大优点是各自的不良反应可相互抵消，如血管扩张剂反射性增加心率的作用，可被β－受体阻滞剂所抑制，后者使血管张力和心腔容量增加的不良作用可被硝酸酯类所化解。同时采用联合用药时由于各自的使用剂量可相应减少，所以从整体上并不一定增加患者的经济负担。
除了上述的抗心绞痛药物的应用外，加强抗血小板和抗凝血酶治疗已成为不稳定性心绞痛的常规治疗，主要目的是防治血栓，减少AMI和猝死的发生率。在抗血小板药物中阿司匹林作为冠心病二级预防的有效药物在国内被广泛使用。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂是否优于阿司匹林仍有待临床研究进一步证实，国内目前尚无此类药物。在抗凝血酶方面，近期报道的Essance试验和TIMI ⅡB的结果显示，低分子量肝素(克赛)在减少不稳定性心绞痛患者的心脏事件方面明显优于普通肝素，故该药已作为取代普通肝素治疗不稳定性心绞痛的推荐用药。
根据1994年国际TIMI ⅢB研究结果，采用AMI的溶栓方法治疗不稳定性心绞痛，因增加AMI发生率，已不再采用。阜外心血管病医院陈纪林牵头的国家“九．五”攻关项目“不稳定性心绞痛溶栓治疗的临床研究”［80］发现，当采用国内AMI溶栓方法即使用高剂量UK治疗时，其AMI发生率确实较对照组增加，也证实不稳定性心绞痛患者不应采用AMI溶栓方法。但不同于TIMI IIIB的是，增加的AMI发生率多集中在尿激酶(UK)治疗的首日，其中近一半(46.7%)的AMI是发生在UK治疗的头2小时内，而采用较低UK剂量，并在溶栓前增加肝素冲击量，一年后的研究结果显示,其AMI发生率较高剂量UK组已明显降低，亦低于同期对照组，但由于样本量小，与后者的比例未达到统计学显著性差异。根据“九五”攻关项目中期总结的提示，课题组又提出了小剂量延迟溶栓的新方案，即先给予强有力的抗血小板和抗凝血酶治疗，待上述治疗发生作用后给予小剂量溶栓剂多次静脉点滴的方法，该研究方案对不稳定性心绞痛的治疗价值仍有待进一步研究。
注释：高润霖为整理者，其余按姓氏笔划排序
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收稿：1999-06-16
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