冠心病患者血浆降钙素基因相关肽水平同早期心功能障碍的关系

中国急救医学 1999年第9期第19卷 论著

作者：许波宁　胡大一　贾三庆　李田昌　曾定尹　齐国先

单位：许波宁　辽宁省本溪市本钢职工总医院循环内科,117000；胡大一　贾三庆　李田昌　北京红十字朝阳医院心脏中心；曾定尹　齐国先　中国医科大学附属第一临床医学院循环内科

关键词：冠心病；冠状动脉造影；左心室造影；血流动力学；降钙素基因相关肽

　　摘要：目的　明确降钙素基因相关肽能否作为冠心病早期心功能障碍的预测指标。方法　随机入选经冠状动脉造影确诊正常及冠心病病例共60例，依据病变累及冠状动脉的支数分为四个亚组(0支、1支、2支、3支病变组)各15例；左心导管及左室电影造影测定血流动力学参数；放免法测定血浆降钙素基因相关肽浓度。结果　左室射血分数随着冠状动脉病变程度加重逐渐降低，但亚组间差异不显著(仅P_3∶0＜0.05)；舒张功能参数亚组间差异显著，以时间常数为明显(P＜0.01)，它同冠状动脉狭窄积分呈正相关(r=0.72，P＜0.01)。降钙素基因相关肽同冠状动脉狭窄积分、时间常数呈正相关(r=0.37～0.50，P＜0.05或P＜0.01)；同左室射血分数呈负相关(r=-0.46，P＜0.01)。结论　降钙素基因相关肽在冠心病患者早期舒张功能障碍预测上具有一定的价值。

　　中图分类号：R 541.4

　　文献标识码：A

　　 文章编号：1002-1949(1999)09-0517-03

Relationship between plasma calcitonin gene-related peptide level and early cardiac dysfunction in patients with coronary artery disease

XU Bo-ning, HU Da-yi, JIA San-qing, et al.

　　Cardiology Department.The Worker′s General Hospital of Benxi Iron and Steel Company,Benxi 117000,China

　　Abstract　Objective　To identify whether plasma calcitonin gene-related peptide(CGRP)level is index for evaluatin early cardiac dysfunction in patients with coronary artery disease.Methods　Normal and coronary artery disease total sixty cases were chosen at random,which were diagnosed by coronary arteriography,four subgroups(0、1、2、3 lesion branch group)were divided basing on coronary artery lesion branch,each having fifteen cases.Hemodynamic parameters were measured by left cardiac cather and left ventricular cineangiography.Plasma CGRP concentration was measured by radionimmunoassay.Results　LVEF decressed as coronary artery lesion branch increased,but there were no significantly difference between subgroups(only P_3∶0＜0.05)，there were significantly difference of diastolic function parameters between subgroups,especially T,had positive relativity to stenosis score(r=0.72，P＜0.01).Plasma CGRP level had positive relativity to stenosis score、time constant(r=0.37～0.38，P＜0.05)；had negative realativity to LVEF(r=-0.46，P＜0.01).Conclusions　Coronary artery disease imparies diastolic function prior to systolic function;CGRP is a important index for evaluating early cardiac dysfunction in patients with coronany artery disease.

　　［Key words］　Coronary artery disease;　Coronary arteriography;　Left ventricular cineangiography;　Hemodynamics;　Calcitonin gene-related peptide

　　降钙素基因相关肽是目前已知的最强的舒血管物质，对心血管系统有着重要的调节作用^［1］。目前有关冠心病情况下的相关报告较少。本文通过冠心病患者不同病变程度的降钙素基因相关肽(CGRP)及血流动力学参数的测定，最终明确CGRP水平能否反映冠心病患者心功能障碍，特别是早期心功能障碍，进而探讨CGRP在冠心病情况下的病理意义。

　　1　资料与方法

　　1.1　病例选择

　　随机选择临床上行冠状动脉造影及左心导管检查病人共60例。依据冠状动脉造影结果分为四个亚组：0支病变组(冠造正常)，年龄59～72岁(平均64.4±5.6岁)，男10例，女5例；1支病变组(冠造单支血管狭窄≥50%)，年龄58～71岁(平均65.5±4.8岁)，男9例，女6例；2支病变组(冠造双支血管狭窄≥50%)，年龄39～71岁(平均63.6±6.2岁)，男10例，女5例；3支病变组(冠造叁支血管狭窄≥50%)，年龄44～69岁(平均65.6±5.8岁)，男9例，女6例。以上病人均除外心脏瓣膜病、心肌病、室壁瘤、急性心肌梗塞、糖尿病、高血压病及肾功能不全疾病。术前12小时停服Ca⁺⁺拮抗剂、β受体阻滞剂及长效硝酸盐制剂，其它治疗同前。

　　1.2　研究方案

　　病人空腹(早8点钟)平卧于导管室X光机床上，肘静脉取血各3毫升(取血距导管检查相差不足1小时)，分别注入含10%EDTA二钠30 μl和抑肽酶40 μl的试管中，混匀，4℃，3 000 rpm离心10分钟，分离血浆，-20℃冰箱保存二个月，放免法测血浆CGRP浓度。试剂盒均由东亚免疫研究所提供并检测。病人常规消毒，铺无菌孔巾，局麻后经右股动脉穿刺，保留6 F动脉鞘。在冠状动脉造影及左室造影前，6 F猪尾巴导管逆行插入，越过主动脉瓣，到达左心室，置于左心室中部，利用压力导管在12道西门子电生理记录仪(RECOR)记录左室压力曲线、左室压力微分(dp/dt)曲线，走纸速度为100 mm/s，每例病人至少走纸5个心动周期，供进一步血流动力学参数分析。Judkin′s法选择性冠状动脉造影，明确冠脉病变程度。左室电影造影，测定左室射血分数(LVEF)值，所用仪器为西门子800 mA单向式数字减影机。

　　1.3　观察指标

　　收缩功能指标：+dp/dt_max，LVSP，LVEF。

　　舒张功能指标：-dp/dt_max，LVEDP，T。

　　放免法CGRP浓度。

　　1.4　数据分析

　　+dp/dt_max：为左室压力微分曲线上最大值；LVSP：为左室压力曲线上最大值；-dp/dt_max：为左室压力微分曲线上最小值；LVEDP：为左室压力曲线上左室舒张末压。以上四个指标均从左室压力曲线、左室压力微分曲线上测出。T：左室等容舒张期左室压力下降时间常数，由Weiss公式计算得出^［2］。LVEF：左室射血分数，根据Dodge面积——长度法算出^［3］。血浆CGRP浓度，由放免法测得。

　　1.5　计算

　　T^［4］：由Weiss公式P_(t)=ae^bt+C(P_B)，设P_B为零，则公式变成P_(t)=ae^bt，两边取自然对数后，L_nP_(t)=a+bt，这样给出一个t值，就能找到对应的P_(t)，从而也就知道LnP_(t)，这样由多个点连成一直线回归方程式，从而求出a，b值，其中，见图1。

图1

　　LVEF：根据Dodge面积——长度法计算^［3］。。其中EDV：左室舒张末容积，ESV：左室收缩末容积。

　　冠状动脉狭窄积分参照King氏标准^［5］：冠状动脉狭窄的程度分为5级，并给予评分：1级正常，1分；2级狭窄＜50%，2分；3级狭窄50%～75%，3分；4级狭窄75%～90%，4分；5级＞90%，5分。最高分数为4支主要冠状动脉(左冠状动脉主干、左前降支、左回旋支和右冠状动脉)狭窄均超90%，4×5=20分；最低分数为4支主要冠状动脉均正常，4×1=4分。

　　1.6　统计分析

　　所有测量、计算值均采用5次心动周期的平均值，每一指标均用±s表示，采用方差(F)检验判断统计学差异，用直线回归方程判断相关性(r)，并进行显著性检验。

　　2　结果

　　冠脉病变同血流动力学参数的关系见表冠脉病变同血流动力学参数的关系见表1。可以看出，4个亚组间，狭窄积分(score)呈显著性差异的情况下(P＜0.01)，代表收缩功能的参数+dp/dt_max、LVSP在各亚组间无明显差异(P均＞0.05)，LVEF随着冠脉病变加重，有逐渐下降趋势，但亚组间也无明显差异(仅P_3∶0＜0.05)。相反，代表舒张功能的参数-dp/dt_max、LVEDP、T均在亚组间有不同程度的显著性差异，以T最敏感(除P_3∶2＞0.05外，P均＜0.01)。提示冠心病患者的舒张功能损害先于收缩功能的损害。

表1　冠脉病变同血流动力学参数的关系(±s)

　　与0支组对比*P＜0.05，**P＜0.01；与1支组对比△P＜0.05，△△P＜0.01；与2支组对比#P＜0.05。　　血流动力参数同狭窄积分的相关性见表2。可以看出，代表收缩功能的参数同冠脉病变无显著性相关(P均＞0.05)；而代表舒张功能的参数，均表现出不同程度的显著性相关：T(r=0.72，P＜0.01)；-dp/dt_max(r=0.49，P＜0.01)；LVEDP(r=0.33，P＜0.05)，其中T相关性最高。

表2　血液动力学参数同狭窄积分的相关性(n=40)

　　冠脉病变同降钙素基因相关肽水平的关系见表3。随着冠脉病变的加重，CGRP水平均表现为逐渐增加，各亚组间有显著性差异。

表3　冠脉病变同CGRP水平的关系(±s)

　　与0支组对比^*P＜0.05 ，^**P＜0.01；与1支组对比^△P＜0.05，△△P＜0.01；与2支组对比^#＜0.05。　　CGRP同狭窄积分、血流动力学参数的相关性见表4。CGRP同T(r=0.37，P＜0.05)；score(r=0.38.P＜0.05)呈显著性正相关；同LVEF呈显著性负相关(r=-0.46，P＜0.01)，同其它参数无显著性相关(P均＞0.05)。

表4　CGRP同狭窄积分、血流动力学参数的相关性(n=40)

　　3　讨论

　　在冠心病患者中，冠状动脉狭窄是导致左室功能损害的基本因素。由于心肌缺血，引起心肌收缩力及泵功能减退，左室射血分数减少，也改变左室舒张末压——容量关系。由于对心肌收缩性的影响，左室排空不完全，舒张末容量增加。左室舒张不完全及收缩性被抑制，均升高左室充盈压。心肌缺血时间延长，左室顺应性降低。缺血累及局部心肌不收缩，并受到邻近正常心肌收缩反复牵拉，缺血区矛盾收缩扩大，进一步减少左室射血分数^［6］。

　　冠脉病变逐渐加重，表现在狭窄积分逐渐增大，心功能逐渐受累，首先表现在心舒张功能上；逐渐表现在心收缩功能上。舒张功能是冠心病心功能受累早期改变的敏感指标^［7］。本文血流动力学参数同冠脉病变相关性支持这一观点。在众多评价舒张功能参数中，LVEDP、-dp/dt_max均在曲线上代表一个点，受多种因素影响，限制了两者的应用价值^［4］。相反，时间常数(T)，代表左室等容舒张期左室压力下降变化率却弥补了以上不足，目前认为T值是评价舒张功能最好的指标之一^［4］。

　　CGRP是近年来人和哺乳动物体内发现的一种生物活性肽。它是目前已知的最强的舒血管物质，对心血管系统有着重要的调节作用^［1］。最近研究表明，无论是治疗前，还是治疗后，充血性心力衰竭(CHF)患者血浆中CGRP样免疫反应水平较正常人显著增高^［8～10］，治疗组为正常组的2.3倍，未治疗组为正常组的4.1倍。

　　本研究显示：随着冠脉病变加重，CGRP水平也升高，同score、T呈显著性正相关(r=0.37～0.38，P＜0.05)；同LVEF呈显著性负相关(r=-0.46，P＜0.01)。可以认为CGRP对冠心病早期心功能不全的预报有一定价值。

　　关于冠心病患者血浆CGRP增加的确切原因目前尚不清楚，有认为^［9］CHF时肾功能不全致体内肽类产物潴留，使得CGRP水平升高。本研究病例中除外肾功能不全病例，CGRP水平增高考虑同心肌缺血有关^［9］。

　　CGRP已经确定它具有扩张血管、改善冠脉缺血、增加心肌收缩力、增加心输出量、排纳利尿、维持冠状血管紧张度及改善病人心功能作用^{［11，12］}，并已在人体试用被证实^［13］。

　　心衰时，体内存在加重心衰(如去甲肾上腺素、肾素—血管紧张素、内皮素、血管加压素)和延缓心衰(ANP、CGRP、舒血管物质)两种因素，但总的效应是心脏前后负荷增加，心衰加重。这里有受体水平下调原因，与正常冠状动脉相比，冠状动脉粥样硬化的部位结合点明显减少，并认为动脉粥样硬化斑块周围CGRP受体减少可能使这些血管易于发生冠状动脉痉挛和血栓形成^［13］。总之，体内各种神经激素内分泌调节是一个错综复杂的过程，有待于进一步认识。

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收稿：1998-06-19

　　修回：1999-05-20