冠心病患者血浆内皮素 血栓素B2和6-酮-前列腺素F_1α变化的临床研究

中国急救医学 2000年第1期第20卷 论著

作者：刘文明　张一娜　付锦　张亚清

单位：刘文明（江苏省常州市第二人民医院心内科，213003）；张一娜（哈尔滨医科大学附属第二医院）；付锦（哈尔滨医科大学附属第二医院）；张亚清（哈尔滨医科大学附属第二医院）

关键词：不稳定性心绞痛；心肌梗死；内皮素；TXB2；6-keto-PGF1α

　　摘　要：目的　探讨内皮素(ET)、血栓素B₂(TXB₂)和6-酮-前列腺素F_1α(6-keto-PGF_1α)的变化在冠心病发病中的作用及临床意义。方法　采用放射免疫分析方法对不稳定性心绞痛(UA)组(n=23)、急性心肌梗死(AMI)组(n=20)、及正常对照组(n=20)血浆ET、TXB₂和6-keto-PGF_1α浓度同时进行测定。结果　UA组心绞痛发作期分别较终止后对照组、AMI组溶栓前分别较溶栓后及对照组ET和TXB₂升高(P＜0.01)，6-keto-PGF_1α降低(P＜0.01和0.05)；AMI组溶栓前ET和TXB₂高于UA组心绞痛发作期(P＜0.01)，6-keto-PGF_1α则无差异(P＞0.05)，AMI组溶栓后较UA组心绞痛终止后ET和6-keto-PGF_1α无差异(P＞0.05)，UA组心绞痛终止后及AMI组溶栓后TXB₂仍高于对照组(P＜0.01)，6-keto-PGF_1α低于以照组(P＜0.01和0.05)，ET则无差异(P＞0.05)。血浆ET浓度的升高与TXB₂/6-keto-PGF_1α比值呈正相关(AMI组：r=0.81 P＜0.01；UA组：r=0.68，P＜0.01).结论　内皮素、TXB₂/6-keto-PGF_1α代谢失调导致了冠状动脉痉挛和血栓形成，三者共同参与了冠心病的发病，是诱发心绞痛的重要原因。内皮素和TXB₂/6-keto-PGF_1α可能通过相互作用加速UA向AMI的转化。

　　中图分类号：的541.4；R 392.6　　文献标识码：A

　　文章编号：1002-1949(2000)01-0020-02

Clinical study on changes of endothelin,TXB₂ and 6-keto-PGF_1α in plasma of patients with coronary heart disease

LIU Wen-ming

　　（The Second Hospital Chang zhou Jiangsu,213003.）

　　ZHANG Yi-na

　　（Department of Greontology,The Second Affiliated Hospital,Harbin Medical Univercity，Harbin 150086,China）

　　FU Jin

　　（Department of Greontology,The Second Affiliated Hospital,Harbin Medical Univercity，Harbin 150086,China）

　　Abstract：Objective　To study the effect of endothelin(ET),thromboxane B₂(TXB₂)and 6-keto-PGF_1α on coronary heart disease (CHD).Methods Plasma ET,TXB₂ and 6-keto-PGF_1α concentrations were determined simutaneously in 23 patients with Unstable anging (UA),20 patients with acute myocardial infarction (AMI)and 20 healthy subjects by radioimmunoassay (RIA).Results The values of plasma ET,TXB₂ in the onset of UA patients were markedly higher than those post onset and in controls(P＜0.01).The values of plasma ET,TXB₂ befor thrombolytic therapy in AMI patients were significantly higher than those after thrombolytic therapy in AMI patieuts and in controls(P＜0.01),6-keto-PGF_1α were significantly reduced (P＜0.01 and 0.05)，The values of plasma ET,TXB₂ befor thrombolytic therapy in AMI patients were markedly higher than those in the episode of UA patients (P＜0.01),but 6-keto-PGF_1α was no.differences occurred in the two group(P＞0.05).Plasma ET,6-keto-PGF_1α concetrations after thrombolytic therapy of AMI group were no differences occurred than those post episode of UA group(P＞0.05).Plasma TXB₂ concentrations post episode of UA group and after thrombolytic therapy of AMI group were still higher than the control group (P＜0.01),but 6-keto-PGF1 α was lower than the control group (P＜0.001 and 0.05).ET was no differences occurred (P＞0.05).Plasma ET concentrations of CHD displayed a positive correlation with the values TXB₂/6-keto-PGF_1α(AMI.group:r=0.81 P＜0.01,UA group:r=0.68,P＜0.01).Conclusions Metabolism disorder of ET and TXB₂/6-keto-PGF_1α may lead to spasm of coronary artery.and thrombogenesis of coronary artery.The interaction between ET and TXB₂/6-keto-PGF_1α my be involved in the progress from UA to AMI.

　　Key words：Unstable angina;　Myocardial infarction;　Endothelin;　Thromboxcane B₂;　6-keto-PGF_1α▲

　　本研究用放射免疫分析法测定了冠心病患者不同病期血浆内皮素(ET)、血栓素B₂(TXB₂)和6-keto-PGF_1α的浓度，旨在探讨这些物质在冠心病发病中的变化及临床意义。

　　1　材料与方法

　　1.1　研究对象　将研究对象分为三组：正常对照组均为门诊系统体检的健康人，无心肺和脑血管疾病，无内分泌及肾功能异常，检测前两周内无用药经历，共20例，男12例，女8例，年龄56.76±8.20岁。冠心病患者选自1998年7月至1998年10月间住院患者，诊断按照1979年国际心脏病协会及世界卫生组织(WHO)制定的冠心病诊断标准，分两组：①不稳定性心绞痛组(UA组)共23例，男9例，女14例，年龄58.74±6.30岁，包括初发劳力型心绞痛、恶化劳力型心绞痛和自发性心绞痛，其 中5例行冠状动脉造影证实有不同程度的冠状动脉狭窄。②急性心肌梗死(AMI)组20例，男13例，女7例，年龄57.55±8.19岁，各组年龄间无统计学差异(P＞0.05)，两组观察对象在初次检测前2周内未使用过抗血小板制剂和影响凝血、纤溶和血管活性药物。

　　1.2　实验方法　正常对照组于清晨空腹静息状态下采肘静脉血一次，UA组在心绞痛发作时和终止后分别采血一次，按1996年7月中华心血管病杂志制定的AMI溶栓疗法参考方案^［1］用尿激酶溶栓，AMI组在溶栓治疗前(发病12小时内，仍有胸疼症状，心电图示ST段抬高肢体导联＞0.1 mv，胸导联＞0.2 mv)和溶栓后(胸疼症状明显溶解，心电图示ST段回落≥50%，或/和血清酶峰提前出现)各采血一次，每次快速采肘静脉血4 ml，其中2 ml直接注入含消炎痛—EDTA二钠40 μ1的试管内，另2 ml注入含10%的EDTA二钠30 μl和抑肽酶40 μl试管内，混匀，4 ℃离心3 000 rpm，10分钟，提取血浆-24 ℃冷冻保存，标本集中测定，测定前再次离心血浆5分钟，条件同上。用于放射免疫测定的试剂盒由解放军总医院东亚免疫所提供。主要技术指标：ET：NSB 2.9%，灵敏度5 pg/ml，批内变异＜10%，批间变异＜15%，特异性：血管紧张素Ⅰ、Ⅱ及舒血管肠肽等无交叉反应。TXB₂：NSB 5.3%，灵敏度12.5 pg/ml，批内变异＜3.5%，批间变异＜10%，特异性：本试剂对其它花生四烯酸代谢产物交叉反应＜0.1%。6-keto-PGF_1α：NSB 4.1%，灵敏度＜25 pg/ml，批内变异＜3.5%，批间变异＜10%，特异性：对其它花生四烯酸代谢产物交叉反应＜0.1%。放射免疫测定仪器为美国DPC公司生产的GAMBYTCR 10/20型放射免疫自动计数仪，测定程序严格按照试剂盒说明书进行，采用直接测定法。

　　1.3　统计学处理　数据以均值±标准差(±s)表示，组内比较采用配对t检验，组间均值比较采用方差分析和Q检验(两两比较)，参数间进行相关分析。P＜0.05表示差异显著。

　　2　结果

　　UA组、AMI组及对照组血浆ET、TXB₂和6-keto-PGF_lα浓度见附表。以表中看到UA组心绞痛发作期较终止后及对照组、AMI组溶栓前较溶栓后及时对照组ET和TXB₂均显著升高，而6-keto-PGF_lα则降低；AMI组溶栓治疗前较UA组心绞痛发作时ET和TXB₂升高，6-keto-PGF_lα则变化不明显(P＞0.05)，AMI组溶栓治疗后较UA组心绞痛终止后ET和6-keto-PGF_1α无差异(P＞0.05)，UA组心绞痛终止后及AMI组溶栓后TXB₂仍高于对照组，6-keto-PGF_1α低于对照组，ET则无差异(P＞0.05)，说明ET在冠心病心脏事件发生时升高较为短暂，很快恢复正常，而TXB₂和6-keto-PGF_1α变化较为持久，AMI组更为突出。血浆ET浓度的升高与TXB₂和6-keto-PGF_1α的比值呈正相关(AMI组：r=0.81，P＜0.01；UA组：r=0.68，P＜0.01)。

附表　UA、AMI及对照组血浆ET、TXB₂和6-keto-PGF_1α

　　测定值比较(单位：pg/ml)

　　^*UA组心绞痛发作期与终止期比较P＜0.01；AMI组溶栓前与溶栓后比较P＜0.01，UA组心绞痛发作期及AMI溶栓前与对照组两两比较：

　　△ET和TXB₂ P＜0.01，6-keto-PGF_1α：UA组心绞痛发作期与对照组比较P＜0.01

　　△△AMI组溶栓前与对照组比较P＜0.05

　　UA组心绞痛终止后及AMI组溶栓后与对照组两两比较：

　　▲TXB₂：P＜0.01，6-keto-PGF_1α：▲AMI组溶栓后与对照组比较P＜0.01，▲▲UA组终止后与对照组比较P＜0.05。3　讨论

　　UA和AMI是冠心病最重要和常见类型，通常认为UA是AMI的前奏。目前通过冠状动脉造影和冠脉内窥镜及动物模型均已证实，冠状动脉血栓形成和冠状动脉痉挛是AMI的最主要原因，而血栓形成和冠状动脉痉挛的发生是由于动脉粥样硬化导致的内皮机能障碍及血小板过度激活所致。正常情况下血小板表面激活后产生的花生四烯酸在环氧化酶作用下生成TXA₂和PGI₂，前者有促进血小板聚集和血管收缩作用，后者作用完全相反。当TXA₂生成增多，PGI₂生成减少，即TXA₂/PGI₂比值升高时可导致冠脉痉挛和血栓形成。测定其稳定的代谢产物TXB₂和6-keto-PGF_1α能较好地反映TXA₂和PGI₂的比例关系。本研究显示，在UA组心绞痛发作时和AMI组溶栓前血浆TXB₂均显著升高，而6-keto-PGF_1α降低，即TXB₂/6-keto-PGF_1α比值升高， 说明冠心病患者发病期均有血小板的过度激活，TXA₂释放增多。同时发现，AMI组较UA组血浆TXB₂升高幅度更大，UA组在心绞痛终止后6-keto-PGF_1α有恢复正常的趋势，而AMI组仍较低。说明AMI组患者血小板激活更显著，即存在极强的血小板激活因素，以至造成TXB₂生成过多，PGI₂代偿不足。

　　ET是具有多种生物功能的活性肽，它除了具有强烈的血管收缩作用^［2］以外，还通过促进血管平滑肌细胞增殖及激活其他激素等方式引起心肌缺血，心室重构(ventricular remodeling)和血管重构(vascular remodeling)^［3,4］。本研究证实，UA组心绞痛发作期间及AMI组溶栓前血浆ET浓度均显著升高， 且AMI组升高更为显著。ET的升高均发生在UA和AMI的心脏事件过程中，时间短暂，很快随心绞痛的终止或溶栓治疗而恢复接近正常水平。两组患者ET的升高均与TXB₂/6-keto-PGF_1α的比值有良好的相关性。其结果可能是①三者共同参与冠状动脉痉挛和血栓形成过程。②ET的过度分泌加剧了血小板的激活，导致TXA₂/PGI₂比例失调，即TXB₂/6-keto-PGF_1α比值升高。③短时间内ET的过度分泌与TXB₂/6-keto-PGF_1α代谢失调相互促进与加强加速了UA向AMI的转化。

　　现已知道，ET与受体结合后通过激活IP₃-DG系统引起钙通道开放而产生包括收缩血管在内的各种生物学效应^［5］。可见，钙通道阻制剂有可能通过抑制这一过程而发挥其作用；硝酸酯类药物则通过释放NO拮抗ET的效应；许多抗血小板制剂在防治冠心病血栓形成方面获得好评。上述经典药物是否还有恢复ET、TXB₂/6-keto-PGF_1α代谢平衡远期的效果值得我们深入探讨。当然开发有效的ET拮抗剂、ET转化酶抑制剂，或选择性TXB₂抑制剂达到使体内过氧化物向合成PGI₂转化的目的不失为有前途的治疗途径。■

　　基金来源：黑龙江省教委科研资金资助

　　参考文献：

　　［1］中华心血管病杂志编委会.急性心肌梗死溶栓治疗参考方案［J］.

　　中华心血管病杂志，1996，24(5)：328-329.

　　［2］Yanagisawa M,Kurihara H,Kimura S,et al.A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells［J］.Nature ,1988,332:411-415.

　　［3］Tamirisa P,Frishman WH,Kumar A.Endothelin and endothelin antagon-

　　ism:voles in cardiovascular health and disease［J］.Am Heart J，1995,130(3,Partl):501-510.

　　［4］Sskai S,Miyauchi T,Kobayashi M,et al.In hibition of myocardial endothelin pathway improves long-term survival in heart failure［J］.Nature,1996,384:353-355.

　　［5］Spinale FG,Walker JD,Mukherjee R,et al.Concomitant endothelin receptor Subtype-A blockade during the progression of pacing-induced congestive heart failure in rabbits beneficial effects on left ventricular and myocyte function［J］.Circulation,1997,95:1918-1929.

收稿日期：1999-07-21