抗生素相关性腹泻的诊断与治疗进展

中国新药与临床杂志 2000年第6期第19卷 综述

作者：江希昭　顾同进

单位：江希昭（江西婺源县人民医院，江西 婺源　333200）；顾同进（华东医院，上海　200040）

关键词：抗生素类；腹泻；伪膜性小肠结肠炎

　　［摘要］　详细介绍抗生素相关性腹泻的病因、诊断及治疗的最新进展，在此抗生素应用较为普遍的年代，本文可供临床医师参考。

　　［中图分类号］　R978.1;R574.62

　　［文献标识码］　A

　　［文章编号］　1007-7669(2000)06-0487-03

　　抗生素相关性腹泻(antibiotic associated diarrhea,简称AAD)是指应用抗生素后继发腹泻，为较常见的药物不良反应，其发生率视不同抗生素而异，约为5 %～39 %^［1，2］。按AAD的病情程度不同，包括单纯腹泻、结肠炎或伪膜性结肠炎。伪膜性结肠炎(pseudomembranous colitis,简称PMC)指病情严重，在结肠粘膜有伪膜形成的特殊类型，如不及时认识，给予合理治疗，可导致并发症，死亡率高达15 %～24 %。本病的发生，目前较为一致的看法，是抗生素破坏了肠内菌群的自然生态平衡，即生理性细菌明显减少，而需氧性菌及兼性厌氧菌数量增加，其中与PMC发病有关的主要是难辨产气荚膜芽胞杆菌(Clostridium difficile,简称CD)，它产生的2种毒素，毒素A为肠毒素，毒素B为细胞毒素，2种毒素均可引起肠道粘膜损伤和炎症。其他细菌尚有产气荚膜芽胞杆菌、金黄色葡萄球菌、产酸克雷伯杆菌和沙门菌属^［3］。凡能对抗细菌的药物，几乎均可引起AAD，以林可霉素(lincomycin)、阿奇霉素(azithromycin)、氨苄西林(ampicallin)多见^［4］。此外，头孢菌素族、青霉素类等也常见到，氨基糖苷类抗生素较少发生。但抗结核杆菌、真菌和抗寄生虫的抗菌药尚未见报道。本病发生的危险因子，除与不同的抗生素和应用抗生素时间长短有关外，尚与病人的年龄(＜6 a或＞65 a)，基础病的严重度，过去有否肠道疾病或AAD，有否免疫抑制，住院时间长短，有否外伤、手术、鼻饲等有关^［5］。也有认为大多PMC见于平素较为健康者。本病在女性中发病有增加，口服与肠外应用抗生素均可引起本病。最近报道1例，32 a，女性病人，阴道应用林可霉素乳膏3 d后发生水泻，在大便内证实有CD^［6］，确甚少见。

　　AAD的诊断　病人在应用抗生素过程中，如出现腹泻，应警惕本病的可能。单纯腹泻病人，症状轻微，结肠无伪膜形成，停用有关抗生素后，腹泻自行好转。PMC病人症状较重，每日有5次或更多次的不成形便，可无肉眼血便或粘液便，这些病人大多有CD感染，腹泻同时伴有腹胀、腹痛，并有发热，有时被误认为原有感染性疾病的恶化。在病变的发展中，可出现难以忍受的腹痛，类似急腹症。如持续用有关抗生素，则症状加重，可伴脱水、电解质紊乱，大量清蛋白丢失，甚则死亡。

　　最近报道的药物相关性出血性肠炎，也论述了抗生素相关性出血性结肠炎(antibiotic associated hemorrhagic colitis,简称AAHC)，约85%的病人由口服氨苄西林及其衍生物引起^［7］。以肉眼血性大便为主要临床表现，病变局限于右半结肠，每日大便十余次，病程短，可在1～3 d后自愈。本病病人大便内未找到CD，故原因还不清，可能为药物的变态反应所致。认为与PMC有所不同的又一型AAD。AAHC的诊断，目前主要靠结肠镜检查，在升结肠和横结肠粘膜有弥漫性出血和水肿^［6］。

　　AAD的发病可在抗生素应用4～10 d后出现症状，但变异很大，最短的在服药4 h即发病。有报道口服氨苄西林致AAHC者，在服用2～7 d后发病。特别要警惕的，据报道至少1/3的AAD病人，症状的出现可迟在有关抗生素已停用，甚至停用1～2 wk后才发病。

　　对AAD有确诊价值的实验室检查是粪便作厌氧菌培养，多数病例可有CD生长。粪便CD的细胞毒素试验，对AAD的诊断也有一定价值。如第1次阴性，对可疑病例应复查，有些病例可呈阳性。将病人的粪便滤液稀释不同的倍数，置组织培养液中，观察细胞毒作用，1∶100以上有诊断意义，污泥产气荚膜芽胞杆菌抗毒素中和试验常阳性。最近介绍以免疫法检测粪便CD毒素A的方法，与组织培养检测该菌的细胞毒素(毒素B)试验相比，前者的敏感性为91.5 %，特异性为99 %，该法简单而快速，在30 min内可见结果^［8］。

　　其他实验室检查可出现异常的周围血白细胞增多，多在10～20×10^9.L^-1以上，甚或更高，以中性粒细胞增多为主。粪便常规可无特殊改变，仅有白细胞，多数无肉眼血便或粘液便。可有低清蛋白血症，水、电解质和酸碱失衡。

　　在怀疑本病时，应及时作纤维结肠镜检查，对诊断有很大帮助。内镜第1次检查阴性，如病情无好转，应重复检查可发现典型的伪膜。内镜下PMC病变特征^［9］：

　　1　早期病变　在正常肠粘膜上可见散在的充血斑，微隆于粘膜。

　　2　典型病变　进一步发展，早期的充血斑呈现点状伪膜，继而相互融合成数毫米至数厘米的圆形、椭圆形伪膜。病变呈散在或较密集分布，散在病灶之间可见正常粘膜是本病的特征之一。但重症病例伪膜可融合成片，甚至呈管型。伪膜呈黄白色、灰色、灰黄色、黄褐色不等，隆起于粘膜，周围绕以红晕是另一特征。伪膜不易脱落，如剥下可见粘膜缺损形成糜烂，常有渗血。

　　3　修复过程　伪膜脱落，隐窝内潴留分泌物排除，粘膜展平上皮细胞再生修复呈红色斑样，10 d后粘膜恢复正常，无疤痕遗留。

　　病变处采取活组织作显微镜检查，对诊断PMC有很大帮助。疾病早期伪膜很小，肉眼不一定看到，而活组织显微镜下可显示典型病变。

　　X线：腹部平片示肠麻痹或轻至中度肠扩张。PMC不宜作钡剂灌肠检查，因其既无特征，又可使病情加重。

　　重症PMC可诱发中毒性肠扩张和结肠穿孔，幸较罕见。在临床上尚与真菌性肠炎、溃疡性结肠炎、结肠克隆病和缺血性结肠炎相鉴别。

　　AAD的治疗　即刻停用可疑抗生素。轻型AAD不一定是CD毒素所致，有认为抗生素引起的肠功能紊乱，停用抗生素后大多数病例很快恢复。不宜应用抗肠蠕动药，如地芬诺酯(diphenoxylate)、洛哌丁胺(loperamide)，其对PMC不仅无效，且可诱发中毒性结肠扩张。加强支持治疗，纠正低清蛋白血症，水、电解质、酸碱失衡。

　　由CD毒素所致的伪膜性结肠炎，目前首选甲硝唑(metronidazole)250 mg，每日4次口服，共10 d。重症病例有频繁呕吐不能口服者，可用静脉滴注给药，但疗效不及口服法^［10］。次选为口服万古霉素(vancomycin)，全身毒性作用不明显者，每次用量125～500 mg，每日4次，服用10 d，小剂量的疗效优于大剂量，因小剂量对肠道菌群影响小^［10］。在治疗过程中作粪便细胞毒素测定，或作CD培养，对预测停药后复发有一定帮助。复发者以万古霉素治疗仍有效。

　　最近报告双歧三联活菌(Bifidobacteria)、酪酸梭状芽孢杆菌(Clostridium butyricunm)、地衣芽胞杆菌胶囊(Bacillus licheniformis)等微生物制剂，对肠道正常菌群生长有促进作用，从而起到调整肠内正常菌群。据报道也有一定治疗作用^［11］。有建议口服生物制剂亦有预防作用。目前均不主张应用皮质激素治疗本症。

　　对合并中毒性结肠扩张病人，不宜口服药，可作回肠或横结肠造瘘，经瘘口或直肠将万古霉素作肠腔内注射，亦可肠道外给药。

　　暴发型病例，内科治疗无效，病变主要在结肠，或有显著的肠梗阻、中毒性巨结肠、肠穿孔时，可行结肠切除或回肠造瘘术。

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［收稿日期］　2000-04-13　　　［接受日期］　2000-06-02