阿斯匹林哮喘发病机制的研究进展

　　国外医学呼吸系统分册 1999年 第19卷 第3期

南京军区南京总医院呼吸科（210002）

辛晓峰 综述 夏锡荣 审校

　　 摘要 阿斯匹林哮喘具有症状难以控制和依赖糖皮质激素治疗等特点，且是导致哮喘严重发作的主要因素之一。在花生四烯酸代谢途径中环氧化酶路径的受阻、白三烯生成过多，多种炎症介质的介入，前列腺素E₂的抑制和二十烷代谢的转换，以及未知抗原的免疫识别和病毒感染等均为导致AIA发作的因素。认识AIA的发病机制有利于临床上采取有效治疗。

　　 关键词 阿斯匹林哮喘；环氧化酶；白三烯；炎症介质

　　阿斯匹林哮喘是导致危重哮喘（AIA）死亡的主要因素之一。在需要机械通气的重症哮喘中达25%^[1]。此外，AIA多具有哮喘发作严重、依赖糖皮质激素和难以控制等特点，AIA也就逐渐为人们所重视。近年来，用于AIA诊断的方法和手段有明显的改善和提高，尤其对于AIA的发病机制有了进一步的认识。而后者对于临床上采取有效治疗显得尤为重要。因此，本文就近年来AIA发病机制的研究进展作一综述。

　　1 临床特征

　　阿斯匹林和其它非类固醇类抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs,NSAID）可引起约10%的成人哮喘患者发作，这一明确的临床综合征称为AIA。AIA患者常具鼻炎、鼻窦炎、鼻息肉及阿斯匹林和其它NSAID耐受不良史，即在服用这类药后的一小时内出现哮喘的急性发作，常伴有流鼻涕、结膜充血、头颈部皮肤呈猩红色改变。阿斯匹林和其它NSAID是诱发重症哮喘的常见因素之一。一项大规模的调查研究表明，25%的需紧急机械通气治疗的哮喘患者为AIA^[1]。阿斯匹林和其它NSAID诱发哮喘发作的频度各不相同，主要与药物抗环氧化酶的力度、剂量和个体的敏感性有关。此外，AIA患者血中嗜酸粒细胞数增多，气道有嗜酸粒细胞的浸润，阿斯匹林皮肤试验阴性，哮喘症状不易控制，大多数AIA患者为激素依赖。AIA的明确诊断有赖于阿斯匹林激发试验。

　　2 环氧化酶通路的阻断

　　从临床和实验研究中观察到^[2]：具有抑制环氧化酶（cycloxygenase,COX）活性的NSAID总是可引起AIA患者支气管的收缩；而对COX活性无影响的NSAID不会激发支气管的痉挛；NSAID在体外对COX抑制作用的强度与其诱发AIA患者哮喘发作的强度呈正相关；经阿斯匹林脱敏治疗后，出现对其它抑制COX的NSAID的交叉脱敏现象。于是逐步提出了这样一种概念：AIA的发生至少部分是由于花生四烯酸（AA）在代谢过程中由COX通路转向5脂氧化酶(5-Lipoxygenase,5-LO)路径，引起白三烯（LTs）的产生，从而导致支气管平滑肌的收缩和刺激气道粘液的分泌所致。而对于如何解释对阿斯匹林耐受的哮喘患者在抑制COX通路后并不产生更多的LTs这一现象，也就是说AA在代谢过程中是在什么情形下由COX通路转向5-LO路径，Mitchell^[3]等提出了COX-2假设。我们知道COX至少存在两种同工酶即组成型COX-1和诱导型COX-2，分别由不同的基因所编码。COX-1在大多数组织中均有表达，有着明确的生理功能。而COX-2在炎性刺激诱导下，由包括肺泡上皮细胞，纤维母细胞、肺泡巨噬细胞和血单核细胞在内的多种细胞生成。在AIA患者中，COX-2占优势且其生物化学功能由阿斯匹林所调节，阻断正常的前列腺素的结构和促进5-LO产物的产生。COX-2的存在使得AA被调节形成15-羟基二十烷四烯酸（15-HETE）。此外，COX-2正常的代谢产物和所有的COX-1代谢产物均被阿斯匹林所阻断。因此，在阿斯匹林的存在下，AA一直被COX所利用，代谢产物发生转移。COX被抑制导致哮喘发作可能还与下列因素有关：具有气管收缩作用的前列腺素（PG）F_2a和血栓素（TXA₂）生成增多，导致气管痉挛；PGH₂合成减少可刺激血小板或其它炎症细胞产生毒性介质；因COX途径和5-LO途径的代谢分别在不同代谢池中进行，AA代谢途径的直接转变似乎不太可能。因此，脂氧化酶途径本身的活化导致LTs肽的产生可能也是其原因之一。

　　3 LTs生成的增加

　　LTs是AA脂质膜衍生出的一个家族，它由白细胞和许多其它细胞，包括肺组织中的细胞产生。半胱氨酰LTs由LTC₄、LTD₄和LTE₄组成，具有半胱氨酰残基。它是强有力的支气管收缩剂，可导致气道微血管漏出、水肿及粘液分泌，并引起气道嗜酸粒细胞渗出。LTs作为一重要的介质，在哮喘尤其是AIA发病机制中发挥重要作用。有研究资料显示AIA患者中LTs明显增高。应用阿斯匹林进行激发实验也可导致ALA患者尿、鼻分泌物和肺泡灌洗液（BALF）中LTE₄水平一过性增高^[4-6]。是什么原因导致AIA患者LTs水平的增高？这也可用COX-2假设来解释。气道的许多细胞有被诱导表达COX-2，然而AA酸代谢生成PGE₂的路径被阿斯匹林所阻断，从而导致15-HETE的形成，15-HETE然后进一步被含有5-LO的白细胞代谢形成15-epilipoxins和其它代谢产物。这一引起5-LO产物产生的可能途径可导致AIA患者中出现LTs增多的现象^[3]。Dahlen等^[7]在一组安慰剂对照、交叉研究中观察到，40例AIA患者在接受6周的Zileuton(5-LO抑制剂)和安慰剂治疗后，Zileuton能明显地改善气道功能，减轻鼻腔的阻塞，恢复嗅觉和降低气道对组胺的反应性。这进一步支持了COX-2假设的可信性。此外，LTs受体拮抗剂能抑制阿斯匹林在AIA中诱发的支气管收缩^[8]，也说明了LTs在AIA发病中的作用。

　　4 炎症介质的作用

　　对于AIA气道炎症的特点，Nasser等^[9]观察了AIA与非AIA患者气道中性粒细胞、巨噬细胞、总的和活化的嗜酸粒细胞、肥大细胞和T细胞的差异。结果发现AIA患者气道粘膜中肥大细胞和总的嗜酸粒细胞数明显增加，巨噬细胞明显减少，而中性粒细胞、T细胞和活化的嗜酸粒细胞无差异。提示在AIA患者中增加的肥大细胞和嗜酸粒细胞可能是半胱氨酰LTs增多的来源。

　　AIA患者气道经阿斯匹林刺激后其炎症介质增加。Szczeklik^[10]选择了AIA和阿斯匹林耐受的哮喘（aspirin-toleration asthma,ATA）两组患者，其基础BALF中COX产物浓度、半胱氨酰LTs、组胺、类胰蛋白酰、白介素-5（IL-5）、嗜酸粒细胞阳离子蛋白（ECP）和嗜酸粒细胞无明显差别，但在支气管内灌注10mg的左旋赖氨酸阿斯匹林后，AIA组中半胱氨酰LTs、IL-5和嗜酸粒细胞数明显增加，而在ATA组中无变化。且在AIA组中经阿斯匹林刺激后其平均组胺浓度升高，达统计学上差异的水平。类胰蛋白酶和ECP水平在两组均无变化，但阿斯匹林明显抑制PCE₂和TXB₂，而PGD₂、PGF_2a只在ATA组中减少。

　　为了解血小板的活性及粘附因子的表达在AIA发病机制中的作用，Taylor^[11]观察了AIA、ATA和正常对照中阿斯匹林对在用血小板活化因子（PAF）、AA或胶原刺激后血小板上粘附因子表达的影响。结果发现AIA组与正常对照相比，经AA和胶原诱导后血小板CD62p表达增强，且明显被阿斯匹林所抑制，这可能与AIA的发病机制有关。

　　如前所述，AIA患者中气道粘膜上嗜酸粒细胞和肥大细胞明显增加，而IL-5和单核巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）参与了嗜酸粒细胞活化、成熟和生存的过程。Sousa等^[12]用免疫组化技术研究了13例AIA和8例非AIA患者气管活检标本中IL-5和GM-CSF的表达。结果表明AIA患者气道粘膜表达IL-5的粘膜下炎症细胞数明显增加2-4倍，表达IL-5和GM-CSF的肥大细胞增加约2-4倍，表达IL-5的嗜酸粒细胞也增加4倍。提示肥大细胞和嗜酸粒细胞通过分泌造血因子、IL-5和GM-CSF，在调节AIA患者气道炎症细胞的浸润中发挥关键作用。

　　不同的AIA患者其PGD₂水平对阿斯匹林的反应各有不同。有趣的是，Warren等^[13]在对3例AIA和3例非AIA患者用消炎痛局部进行支气管刺激，结果导致AIA患者BALF中PGD₂和组胺的增加。提示在AIA患者中支气管对阿斯匹林的刺激引起特异的二十烷反应。通过去除具有支气管收缩作用的PGD₂和PGF_2a，阿斯匹林能够进一步引起二十烷的失平衡，导致支气管的阻塞，而此平衡已被过多产生的LTs所扰乱。

　　5 PGE₂和二十烷代谢的转换

　　支气管LTs的生成过多和前列腺素合成的抑制为AIA的发病机制之一。这可能是因为阿斯匹林能促使AIA患者去除PGE₂而引起释放LTs所致。体外实验表明，PGE₂能降低包括嗜酸粒细胞、中性粒细胞和巨噬细胞在内的多种炎症细胞合成LTs^[14]。Sestini等^[15]的研究工作也证实AIA患者预先吸入PGE₂，能够完全消除阿斯匹林诱导的支气管收缩和伴随的尿中LTE₄的分泌。因此，NSAID能够使肺内PGE₂减少，而LTs合成增多，从而引起AIA。但是，为什么NSAID在ATA患者中不引起类似的LTs的升高呢？AIA中增加的LTC₄合成表达的发现回答了这一问题。NSAID能在所有患者中有效的减少PGE₂的合成，但同时AIA患者比其他患者肺内能释放更多的产生LTC₄的细胞，从而只在AIA患者中出现LTs释放增加和支气管收缩的现象。因此，COX通路的阻断导致AA生物利用度的增加，并转向于LTs的生成。

　　6 免疫学和其它机制

　　为了解AIA患者对阿斯匹林敏感是否存在免疫学机制。Dekker等^[6]对AIA患者主要组织相容性复合性（MHC）的基因（HLA-DPB1和HLA-DRB1）进行了研究，结果发现与正常对照和哮喘患者相比，AIA患者中DPB1*0301增加，而DPB1*0401减少，HLA-DRB1与AIA发病原因之一。

　　Szczeklik^[17]认为AIA的发病过程实际上是持续的病毒感染。病毒能够调节COX分子的基因信息，使之对NSAID易于形成刺激LTs产生的代谢过程，或可导致免疫反应过程，而这一免疫反应过程可能由特异的细胞因子和嗜酸粒细胞所控制，并被PGE₂所抑制。随着分子生物学技术的不断发展，或许能探明COX的基因和蛋白的结构，或查明AIA患者气道组织可能的病毒。

　　脱敏治疗是AIA治疗方法之一，但是脱敏的机制也不完全明了。在AIA患者中由于半胱氨酰受体的下调，脱敏可导致气道对LTE₄的反应性降低^[18]。此外，脱敏导致单核细胞LTB₄产生的减少也是原因之一^[19]。

参考文献

　　1 Marquette CH,et al.Am Rev Respir Dis,1992;146:76-81

　　2 Lee TH.Am Rev Respir Dis,1993;148:1441-1443

　　3 Mitchell JA,et al.Thorax,1997,52:933-935

　　4 Smith CM,et al.Eur Respir J,1992;5:693-699

　　5 Kowalski ML,et al.J Allergy Clin Immunol,1993;91:580-598

　　6 Sladek K,et al.Am J Respir Crit Care Med,1994;149:940-946

　　7 Dahlen SE,et al.Am J Respir Crit Care Med,1996;153:90-96

　　8 Dahlen B,et al.Eur Respir J,1993;6:1018-1026

　　9 Nasser SM,et al.Am J Respir Crit Care Med,1997;153:90-96

　　10 Szczeklil A,et al.Am J Respir Crit Care med,1996,154:1608-1614

　　11 Taylor ML,et al.Clin Exp Allergy,1996;26:202-215

　　12 Sousa AR,et al.Am J Respir Crit Care Med,1997;156:1384-1389

　　13 Warren MS,et al.J Allergy Clin Immumol,1995;95:170

　　14 Tenor H,et al.Br J Pharmacol,1996;118:1727-1735

　　15 Sestini P,et al.Am J Respir Crit Care Med,1996;153:572-575

　　16 Dekker JW,et al.Clin Exp Allergy,1997;27:574-577

　　17 Szczeklik A.Clin Allergy,1988;18:15-20

　　18 Arm JP,et al.Am Rev Respir Dis,1989,140:148-153

　　19 Juergens UR,et al.J Allergy Clin Immumol,1995;96:148-156