白三烯受体拮抗剂及合成抑制剂与哮喘

中国新药与临床杂志 2000年第3期第19卷 综　述

作者：徐青　邓伟吾

单位：上海第二医科大学 附属瑞金医院 肺科，上海　200025

关键词：白三烯类；齐留通；普仑司特；哮喘

　　［摘要］　哮喘是涉及多种炎性细胞和炎性介质的复杂疾病，白三烯是其重要的介质之一，研究显示抑制白三烯合成以及拮抗其作用有助于哮喘的控制。本文就白三烯受体拮抗剂及合成抑制剂与哮喘的关系作一综述。

　　［中图分类号］R974.3;R562.25

　　［文献标识码］A

　　［文章编号］1007-7669(2000)03-0216-04

　　哮喘是涉及一系列炎性细胞和炎性介质的复杂过程，白三烯(leukotriene)是重要的介质之一，它对于哮喘的发生、发展起着关键作用，有研究表明无论在体内或体外它所引起的反应酷似哮喘的病理改变，而且在哮喘病人中无论发作期或稳定期其水平均高于正常人。因而，白三烯合成抑制剂及受体阻断剂成为哮喘临床治疗中最有效的介质拮抗剂，这类药物的使用可能实现哮喘治疗的重要突破。

　　合成及代谢　白三烯是由花生四烯酸合成的，其产生依赖于花生四烯酸的释放和5-脂氧酶(5-LO)的激活。花生四烯酸是细胞膜磷脂分子层的一种正常成分，通常情况下其浓度极低，各种刺激，包括受体激活及抗原-抗体反应等可激活磷脂酶，分解磷脂释放出花生四烯酸。花生四烯酸通过5-LO途径代谢形成白三烯。5-LO是脂氧化酶家族的一个成员，细胞激活后5-LO从胞浆移至核膜(此过程依赖Ca²⁺)，在核膜与5-脂氧化酶-活化蛋白(FLAP)结合形成一种稳定的化合物，催化花生四烯酸形成一种不稳定的中间产物——5-氢过氧化二十碳四烯酸(5-HPETE)，5-HPETE再转化为环氧化物白三烯A₄(leukotriene A₄,LTA₄)。LTA₄是不稳定的，可在LTA₄水解酶作用下水解为二羟酸白三烯B₄(leukotriene B₄,LTB₄)，或在白三烯C₄(leukotriene C₄,LTC₄)合成酶作用下与谷胱甘肽结合形成LTC₄，LTC₄被主动转运出细胞，在α-谷氨酰转肽酶的作用下转化为白三烯D₄(leukotriene D₄,LTD₄)，LTD₄在脱肽酶作用下进一步代谢为半胱氨酸衍生物白三烯E₄(leukotriene E₄,LTE₄)，LTE₄以原形或代谢成中间体从尿中排出。检测尿中LTE₄含量可检测人体白三烯类(LTs)的产生。

　　LTB₄主要由中性粒细胞产生。它是一种局部作用的炎性介质，对气道无收缩作用，可趋化中性粒细胞，对嗜酸粒细胞具轻微趋化作用。体内研究表明LTB₄能促使白细胞从血管进入组织间隙。接触LTB₄后多核白细胞迅速聚集，稍后便出现嗜酸粒细胞的聚集。LTB₄还可刺激超氧阴离子分泌及白细胞释放其颗粒成分，并影响B淋巴细胞低亲和力IgE受体的表达^［1］。目前对于LTB₄在哮喘中的作用尚不十分明确。

　　LTC₄，LTD₄及LTE₄因其有半胱氨酸残基而统称为半胱氨酰白三烯或硫醚肽白三烯。是由嗜酸粒细胞、巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞、中性粒细胞及嗜碱粒细胞产生。它们在哮喘中的作用已日益明确。

　　半胱氨酰白三烯在哮喘中的作用

　　1　白三烯与气道阻塞　致气道阻塞的原因有支气管平滑肌痉挛收缩、微血管通透性增加以及粘液分泌增加。

　　早在20世纪30年代，Kellaway和Feldberg就发现一种物质能导致豚鼠气道平滑肌痉挛收缩，他们称之为慢反应物质(SRS)，后将其命名为过敏性慢反应物质(SRS-A)，直到70年代才确知SRS-A由LTC₄，LTD₄和LTE₄组成。Holroycle首先报道了正常人吸入LTC₄或LTD₄引起气流阻塞，随后有人给正常人及哮喘病人吸入LTC₄及LTD₄均可引起支气管收缩。LTD₄的作用比组胺至少强10倍，且作用持续时间长于组胺。LTC₄与LTD₄作用相当，LTE₄作用稍弱，大约是LTC₄及LTD₄作用的1%。LTD₄及LTE₄可直接作用于气道平滑肌上LTD₄受体即CysLT₁受体，吸入LTD₄及LTE₄ 4～6 min即可引起气道痉挛，但吸入LTC₄要延迟到10～20 min才出现气道反应。这是因为在人体中LTC₄要首先转化为LTD₄方可起作用^［2］。

　　引起气道阻塞的另一原因是血管通透性增高，大分子外渗继之水渗出致水肿。实验表明LTC₄及LTD₄可致豚鼠皮肤内伊文斯蓝的聚集，提示提高了血管通透性。LTC₄，LTD₄及LTE₄还可致豚鼠气道伊文斯蓝的聚集，其作用广泛，从外围小气道到主支气管。人类真皮内的LTC₄，LTD₄及LTE₄被证明可引起皮肤潮红及风团反应。此外，LTC₄尚可刺激动物及人气道粘液分泌，体外培养人类气道的结果表明，半胱氨酰白三烯是所研究的促粘液分泌的最活跃的介质之一^［3］。

　　2　白三烯与气道炎症　新近研究发现，吸入LTD₄可致哮喘痰中嗜酸粒细胞增多。气道活检证实吸入LTE₄可显著增加哮喘病人气道的嗜酸粒细胞，提示半胱氨酰白三烯具嗜酸粒细胞趋化活性^［4］，可能参与了嗜酸粒细胞炎症的形成。半胱氨酰白三烯尚可致气道平滑肌增生和重建。LTB₄是中性粒细胞趋化因子，同时对嗜酸粒细胞有弱趋化作用，是否在哮喘中起作用尚需进一步研究。哮喘时白三烯是增加的，体外研究证实哮喘病人的白细胞LTB₄及LTC₄产量是正常人的3～5倍^［5］。经抗原激发后哮喘病人支气管肺泡灌洗液(BAL)中LTC₄及LTD₄是增高的。在抗原激发哮喘、阿司匹林哮喘及夜间哮喘尿中LTE₄较正常人升高。但运动激发的哮喘不增加LTE₄的排泄^［6］。尿中LTE₄的水平与支气管收缩的程度呈正相关。但尽管与早发相支气管收缩的程度相同，迟发相中LTE₄无明显增加。

　　白三烯受体　LTB₄受体属于G-蛋白偶联受体，配基结合实验支持存在低结合位点和高结合位点，但与拮抗剂竞争时，相同的剂量-结合受体比率曲线提示不存在LTB₄受体亚型。人类LTC₄，LTD₄及LTE₄通过同一类受体即LTD₄受体现称CysL T₁受体起作用，它是一种约44.64 μ的膜蛋白，分布于支气管平滑肌细胞膜上，刺激CysL T₁受体可致支气管痉挛、浆液渗出、微血管收缩和舒张双相反应、粘液分泌、嗜酸粒细胞聚集、平滑肌增生以及抑制心肌收缩作用等。研究还发现LTC₄及LTD₄可致人类肺血管收缩^［7］，且不被通常的CysLT₁受体阻断剂拮抗，因而认为存在另一类受体即CysLT₂受体。除了存在于人类肺血管上，它还见于豚鼠气道和回肠、绵羊气管和支气管。

　　白三烯受体拮抗剂及合成抑制剂　合成抑制剂可在多个环节抑制白三烯的合成。受体阻断剂在受体水平与白三烯竞争结合，使白三烯不能发挥应有的作用。现使用的合成抑制剂主要为5-LO抑制剂，分为直接抑制5-LO和与FLAP结合的2种制剂。齐留通(zileuton)是5-LO的直接抑制剂，也是目前所用的5-LO抑制剂中疗效较好的药物之一。有报道口服800 mg的单一剂量后，就可明显降低哮喘病人对冷空气的反应^［8］。在由24名运动性哮喘组成的试验中，常规剂量分别给齐留通或安慰剂口服，2 d后做运动激发试验，运动结束后5 min测FEV₁及FVC，齐留通组及安慰剂组FEV₁分别是运动前的85.76 %和73.92 %，FVC分别是运动前的92.76 %和86.26 %^［9］。同样，预先给阿司匹林哮喘病人服用齐留通可明显减轻病人对阿司匹林的反应。最近Israel等观察了齐留通在临床哮喘中的作用，他们选择了139名中度哮喘病人，800 mg，tid，口服，进行了为期4 wk的治疗，4 wk末与安慰剂组比较，齐留通组FEV₁提高了13.4%，肺活量提高了14.6 %，其呼气峰流速值、症状评分等均有改善，且减少了肾上腺素β₂受体激动剂的使用量^［10］。理论上5-LO抑制剂效果优于受体阻断剂，因其不但可抑制半胱氨酰白三烯的产生，也可抑制LTB₄的产生。但临床试验证明这2类药物在改善临床症状方面有相似的作用。

　　白三烯受体阻断剂主要针对CysLT₁受体，扎鲁司特(zafirlukast)是其代表药物之一。研究表明扎鲁司特可显著降低轻度哮喘病人对致敏原激发的反应。给病人标准剂量的花粉、猫毛和狗毛致敏原，FEV₁下降20%者被入选，分为2组分别给予单一剂量扎鲁司特20 mg及安慰剂，2 h后再次给予以上致敏原，扎鲁司特组PD₂₀(使FEV₁降低20%的致敏原剂量)较安慰剂组增加约2.5倍^［11］。扎鲁司特还可减轻运动性哮喘病人运动后所致FEV₁的下降，其作用在运动后30 min内的后半部分尤为显著，这与肥大细胞的激活最早是由组胺所致，稍后由白三烯介导引起第2次支气管平滑肌收缩相一致。普仑司特(pranlukast)是相对较新的一种CysLT₁受体阻断剂，给阿司匹林哮喘病人预先服用普仑司特和安慰剂，再服用安乃近(metamizole sodium)，普仑司特组PD₂₀明显增加，为安慰剂组的10余倍^［12］。扎鲁司特在临床哮喘中的作用也颇受重视。在轻到中度哮喘病人的研究中发现，单次口服扎鲁司特即可导致明显的支气管扩张，作用可持续4 h，FEV₁平均增加了8 %^［13］。增加观察人数、疗程延长到6 wk(5,10,20 mg,bid)，则观察到了症状的剂量依赖性改善。与安慰剂比较，其早晨的呼气峰流速值和日间症状评分在使用大剂量(20 mg·d^-1)时均有改善，肾上腺素β₂受体激动剂的吸入也降低了30 %。此外，扎鲁司特还具抗炎作用。服用扎鲁司特组哮喘病人在片段致敏原激发后48 h其BAL中的淋巴细胞和嗜碱粒细胞较对照组明显降低，细胞总数和嗜酸粒细胞较对照组也有下降。

　　不良反应　临床研究表明病人对2类药物耐受良好，除齐留通有致ALT上升作用外，其他药物无明显不良反应，仅有一些轻度头痛、腹泻及消化不良等表现。

　　结语　白三烯作为致哮喘的重要介质，其作用已越来越受到重视。目前白三烯合成抑制剂及受体阻断剂被认为是临床哮喘治疗中最为有效的介质拮抗剂，它起效快、不良反应少、耐受性好、服用方便，对冷空气哮喘、阿司匹林哮喘、运动性哮喘及致敏原所致哮喘均有良好疗效，可望成为哮喘治疗的一线药物，但尚需了解哪些药物更适合于哪类哮喘，且此类药物在重症哮喘中的作用尚有待于进一步评价。

［参考文献］

　　［1］ Odlander B, Jakobsson PJ, Rosen A, Claesson HE. Human B and T lymphocytes convert leukotriene A₄ into leukotriene B₄［J］. Biochem Biophys Res Commun, 1988,153:203-208.

　　［2］ Drazen JM, Austen KF, Lewis RA. Comparative airway and vascular activities of leukotrienes C-1 and D in vito and in vitro［J］. Proc Natl Acad Sci USA, 1980,77:4354-4358.

　　［3］ Laitinen LA, Laitinen A, Haahtela T, Vikka V, Spur BW, Lee TH. Leutriene E₄ and granulocytic infiltration into asthmatic airways ［J］. Lancet, 1993,341:989-990.

　　［4］ Wang CG, Du T, Xu LJ, Martin JG. Role of leukotriene D₄ in allergen-induced increases in airway smooth muscle in the rat［J］. Am Rev Respir Dis, 1993,148;413-417.

　　［5］ Hanna CJ, Bach MK, Pare PD, Schellenberg RR. Slow-reacting substances (leukotrienes) contract human airway and pulmonary vascular smooth muscle in vitro［J］. Nature, 1981,290:343-344.

　　［6］ Taylor IK, Wellings R, Taylor GW, Fuller RW. Urinary leukotriene E₄ excretion in exercise-induced asthma［J］. J Appl Physiol, 1992,73:743-748.

　　［7］ Israel E, Demarkarian R, Rosenberg M. The effects of a 5-lipoxygenase inhibitor on asthma induced by cold, dry air［J］. New Engl J Med, 1990,323:1740-1744.

　　［8］ Meltzer SS, Hasday JD, Cohn J. Bleecker ER. Inhibition of exercise-induced bronchospasm by zileuton: a 5-lipoxygenase inhibitor［J］. Am J Respir Crit Care Med, 1996,153:931-935.

　　［9］ Israel E, Fischer AR, Rosenberg MA. The pivotal role of 5-lipoxygenase products in the reaction of aspirin-sensitive asthmatics to aspirin［J］. Am Rev Respir Dis, 1993,148:1447-1451.

　　［10］ Israel E, Rubin P, Kemp J, Crossman J, Pierson W, Siegel SC. The effect of inhibition of 5-lipoxygenase by zileuton in mild-to-moderate asthma ［J］. Ann Intern Med, 1993,119:1059-1066.

　　［11］ Finnerty JP, Wood-Baker R, Thomson H, Holgate ST. Role of leukotriense in exercise-induced asthma ［J］. Am Rev Respir Dis, 1992,145:746-749.

　　［12］ Yamamoto H, Nagata M, Kuramitsu K. Inhibition of analgesic-induced asthma by leukotriene receptor antagonist ONO-1078［J］. Am J Respir Crit Care Med, 1994,150:254-257.

　　［13］ Hui KP, Bames NC. Lung function inprovement in asthma with a cysteinyl-leukotriene receptor antagonist［J］. Lancet, 1991,337:1062-1063.

［收稿日期］1998-07-16　　［接受日期］1998-11-18