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幽门螺杆菌感染与IL-8表达的关系

幽门螺杆菌感染与IL-8表达的关系

  国外医学内科学分册1999年第26卷第12期

  上海第二军医大学长海医院消化内科(200433)

  刘炯综述许国铭审校

  幽门螺杆菌( hp)作为胃炎、胃十二指肠溃疡、胃癌、胃淋巴瘤等胃十二指肠疾病的重要致病因素已被广泛确认,作为非侵入性细菌, hp诱导产生的 iL-8作为第二信使招致粒细胞在局部聚集,是其引起炎症反应以及进一步病理损害的重要途径,本文就 hp及 hp的相关因素与 iL-8产生的关系等问题作一综述,拟为进一步阐明 hp致病机制的研究提供理论基础。

  关键词白介素-8;幽门螺杆菌;感染

  自从 warren和 marshall于80年代初发现幽门螺杆菌( helicobacter pylori,Hp)以来, hp与胃十二指肠疾病的关系越来越受到们的重视, hp作为慢性胃炎、胃十二指肠溃疡、胃癌、胃 b细胞淋巴瘤发生和发展的重要致病因素已被广泛确认[1], hp感染引起的炎症反应是其重要致病机制之一。由于 hp为非侵入性细菌,所以起第二信使作用的白介素( iL)-8诱导粒细胞聚集是 hp引起胃炎发生的关键因素。本文就 hp感染与 iL-8表达的关系及研究进展综述如下。

   IL-8的生物学特性

  IL-8由 yashimma[2]于1987年首次从脂多糖( lPS)、植物血凝素( pHA)刺激单核细胞培养上清液中纯化。1988年在伦敦国际学术会议上经讨论将包括单核细胞衍生的中性粒细胞活性肽( mONAP)、中性粒细胞活化因子( nAF),淋巴细胞衍生的中性粒细胞活性肽( lYNAP),单核细胞衍生的中性粒细胞趋化因子( mDNCF)等分子特性完全一致而不同命名的细胞因子确定为中性细胞活性太/白细胞介素=8( nAP/IL-8)[3]。进一步研究证明 iL-8为一种多源性细胞因子,可由单核细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、软骨细胞、血管内皮细胞、 t淋巴细胞等体内多种细胞在白介素-1( iL-1)、肿瘤坏死因子-α( tNF-α)、 pHA、 lPS和刀豆素 a( conA)等诱导剂作用下合成与释放。中性粒细胞、 t淋巴细胞以及嗜碱粒细胞表面均分布 iL-8特异性受体, iL-8对其均有刺激、活化作用。体外实验发现 iL-8与中性多形核白细胞( pMN)表面特异性受体结合导致细胞外形改变,促进 pMN脱颗粒,激活 pMN并使其产生呼吸爆发,释放溶酶体和过氧化物( o2、 h2O2),启动和促进炎症反应[4]

   IL-8的产生与 hp感染及中性粒细胞浸润

  目前研究认为胃粘膜上皮作为与 hp相互作用的主要部位,是 iL-8的一个主要来源[5]。 iL-8是 hp相关性胃炎发生发展中的一个重要的调节因子。研究发现,在 hp感染相关性胃炎患者的胃活检标本中,检测 iL-8表达的水平明显增高, hp感染相关的活动性胃炎患者胃窦部活检标本的培养上清液中 iL-8蛋白表达也明显增加,同样免疫组化及放射免疫分析均证实 iL-8在 hp感染的胃窦标本表层上皮细胞及该活检标本的上清液中表达明显增加[5,6]。新近用 rT-PCR半定量技术研究 iL-8mRNA表达水平显示, iL-8在无 hp感染的、组织学表现正常的胃粘膜中表达很微弱,而在 hp感染相关性胃炎病的胃活检标本中明显增高[6]。而且十二指肠溃疡病根除 hp后胃窦部粘膜 iL-8mRNA的表达明显降低[7]。另外, iL-8转录增高的量与表示胃炎活动程度的粒细胞浸润的等级明显相关[6]。 sasayama等[8]通过观察中性粒细胞浸润的一个标志即髓过氧化物酶活性与 iL-8表达的关系证实, iL-8与髓过氧化物酶活性明显相关,并且 iL-8与髓过氧化物酶活性在 hp阳性患者明显高于 hp阴性患者,表明, iL-8在胃粘膜中的活性增高增加中性粒细胞在胃粘膜局部的浸润。 hp感染也加速粘膜中的这种诱导浸润作用。 uemura等[9]的研究结果显示 hp阴性患者的胃粘膜中无 iL-8表达及中性粒细胞浸润,而 hp阳性患者的胃粘膜中, iL-8的表达及中性粒细胞浸润均明显增加,并且在 hp阳性患者中, iL-8的表达浓度与中性粒细胞浸润程度明显相关。表明 iL-8的表达与 hp感染及胃炎程度密切相关。

   IL-8的产生与 hp菌株的 vacA和cagA

  研究 hp的细胞毒素相关蛋白( cytotoxin-associatedprotein,cagA)和空泡毒素( vacuolating toxin,vacA)对胃粘膜上皮 iL-8分泌的影响,显示表达 cagA和 vacA的Ⅰ型 hp菌株( vacA+、 cagA+)直接刺激胃上皮细胞系中 iL-8mRNA的表达及 iL-8蛋白的分泌,该菌株对结肠上皮细胞中 iL-8的表达无刺激作用。与Ⅰ型 hp菌株相反, hpⅡ型菌株( vacA--、 cagA-)对胃上皮细胞分泌 iL-8的刺激作用非常小。通过对表型天然变异株的研究显示, vacA-+、 cagA-菌株对胃上皮细胞分泌 iL-8无刺激作用,而 vacA--、 cagA+菌株能显著增加胃上皮细胞对 iL-8与细菌的空泡毒素( vacA)无关。虽然该结果显示诱导 iL-8表达的增加与 cagA的表达密切相关,但进一步研究 cagA表达阴性同源突变株,证实 cagA蛋白并不能直接诱导 iL-8的表达,提示Ⅰ型 hp菌株中与 cagA共同表达的基因产物是诱导胃粘膜上皮表达 iL-8的主要因素[7]

   IL-8的产生与 hp粘附能力

  体外研究发现只有活的细菌能诱发 iL-8的分泌,并且 hp与上皮细胞直接接触是诱导上皮细胞 iL-8分泌的一个先决条件。热失活、超声、化学、蛋白酶灭活的 hp, hp培养的上清液,及与上皮细胞作用经滤过膜隔离的活 hp均不能诱发上皮细胞产生 iL-8[6,10]。与热失活、蛋白酶灭活损伤细胞壁而使 hp丧失粘附活性不同,用叠氮钠处理细菌仅使细菌的代谢失活而不溶解细菌胞体,即细菌的粘附能力依然存在,此代谢失活的细菌与上皮细胞作用诱导 iL-8分泌和强度与活 hp的诱导作用相同,由此表明诱导 iL-8分泌并不完全伪造活的细菌及 hp活跃的代谢活动。而完整的细胞膜结构和以特殊聚合方式存在于细菌表面的蛋白是诱发上皮细胞表达 iL-8的主在因素。而分离出的 hp蛋白,其分子结构的复杂性及聚合状态已明显改变,所以不能诱发上皮细胞分泌 iL-8[6],此结果也支持粘附是由不同的粘附因子与胃组织上不同位点相互作用的多步骤过程[11]。从而也表明 hp的粘附是诱导上皮细胞分泌 iL-8必不可少的一个过程。也有研究提出 hp诱导上皮细胞 iL-8的分泌存在受体-配体相互作用模式,结论尚需进一步实验证实[12]

   IL-8与 hp的鞭毛及运动能力

  Jnug等[8]在体外实验中用甲基纤维素溶液覆盖于胃上皮细胞表面,即通过增加 hp的粘附环境使呈螺旋状态并具有鞭毛的 hp的运动速率增加,研究发现被覆有甲基纤维素的 hp感染的胃上皮细胞中 iL-8的 mRNA表达增高,即甲基纤维素溶液通过增加 hp的运动能力来增加 hp与胃上皮细胞的接触,而使 iL-8表达增加 ohta等[14]研究 hp的运动能力、鞭毛基因多态性、空泡毒素与诱导 iL-8表达间的关系,发现在由鞭毛基因多态性分成的4类 hp菌株中, hp的运动能力与空泡毒素的产生能力均无明显差异,但在诱导 iL-8的分泌上有显著差异,而且运动能力强的菌株诱导更高水平的 iL-8分泌,即 hp的鞭毛基因多态性和 hp的运动能力与诱导 iL-8分泌表达相关,认为其作用机制可能与鞭毛粘附作用有关,但确切机制尚不清楚。

  IL-8与 hp细菌成分

  作为中性粒细胞的趋化及活化因子, iL-8据认为是涉及 hp感染、导致胃粘膜炎症反应的第二信使,在 hp致病中起重要的中介作用。但 hp表面何种成分在诱导 iL-8的表达中起主要作用仍是目前有关 hp致病机制研究的主要问题, rieder等[6]的研究显示尿素酶、 groEL、 flaAB、 cagA、 vacA、 hp膜蛋白和 hp的水溶性蛋白及更高浓度的外膜蛋白均不能诱发胃上皮细胞分泌 iL-8,同样纯化的 hpLPS无诱发胃上皮细胞分泌 iL-8的作用,尿素酶阳性突变,非活动性鞭毛( flgE)突变,以及脂蛋白( lpp20)突变的 hp菌株诱导胃上皮细胞分泌 iL-8的作用与非突变的 hp无明显差异[15,16]。表明上述 hp成分均不涉及诱导胃上皮细胞 iL-8的分泌。新近研究发现Ⅰ型 hp染色体上有一约40kb的 dNA插入片段,内含编码疾病相关毒力因子,称为 cag致病岛( pathogenicity island,PAI),其中 cagE、 cagG、 cagH、 cagI、

  cagL和 cagM等不同基因的插入突变,均导致 hp菌株诱导胃上皮细胞产生 iL-8的能力丧失。 cagN突变对 hp诱导 iL-8的作用无影响,而 cagPAI中的上述突变对 hp的粘附能力无明显影响[17]。 picB基因存在于 hp cag致病岛中,为 cagA基因上游约4kb处的编码区,体外研究发现其 picB-突变株不能诱导胃上皮细胞 iL-8的表达,表明 picB基因的产物涉及诱导 iL-8的分泌[18]。另外,与胃上皮细胞接触后诱导表达的Ⅰ型 hp iceA等位基因与粘膜 iL-8水平增加有关[19]。表明 hp cagPAI中编码膜蛋白或膜相关成分的基因的产物参与诱导胃上皮细胞产生 iL-8的作用机制。

  IL-8与其它细胞因子

  除了细菌直接刺激胃上皮细胞 iL-8的产生,炎症局部产生的 tNF-α、转录因子活化的 iL-1也能上调 iL-8的表达[7]。而 hp除了诱导胃上皮细胞表达 iL-8,同时亦刺激胃上皮细胞表达 tNF-α、γ干扰素( tFN-γ)、 iL-1、 iL-6、转化生长因子( tGF)-β1[20,21]。 hp运动能力增加亦同时诱导胃上皮细胞上调 iL-1α、单核细胞趋化因子( mCP)-1、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子( gM-CSF)的表达[13]。在 hp感染中, iL-8趋化的中性粒细胞浸润和 hp空泡毒素引起的上皮损伤可促进粘膜内吞细菌产物,并诱导粘膜吞噬细胞分泌细胞因子 iL-1β、 iFN-α、 iL-8等,一旦中性粒细胞被吸引到感染局部,中性粒细胞自身便成为包括 iL-1、 tNF-α、 iL-8、 iL-6等致炎性细胞因子的主要来源之一。体外研究显示 hp的 lPS、无 lPS的 hp表面成分和 hp外膜蛋白均可以诱导外周血单核细胞、中性粒细胞分泌 iL-8等细胞因子[7]。中性粒细胞弹性蛋白酶也涉及诱导上皮细胞 iL-8基因的表达,提示中性粒细胞的酶与其释放的细胞因子一样可以诱导一个自身延续性的炎症过程[7]。而且 hp诱导的 iL-8、 iL-1α、 iL-1β等细胞因子的表达贯穿于 hp的整个感染期[22]。上述研究结果表明 hp感染诱导的炎症反应涉及多种细胞及多种细胞因子的相互作用,而细胞因子的持续存在将进一步增强细胞对感染的反应,导致病变的加剧及延续。

  总之, iL-8在 hp的致病中占有非常重要的地位,进一步深入了解 iL-8在 hp致病中的地位和作用,将为阐明 hp的致病机制,并为诊断和防治与 hp感染相关的胃十二指肠病变提供新的理论依据。

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(收稿:1998-05-13)

校对时间:2000-03-02李慧利


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