儿童幽门螺杆菌相关性胃十二指肠疾病的药物治疗研究

中华儿科杂志 2000年第4期第38卷 论　　著

作者：康宏庄　查健忠　李冰冰

单位：康宏庄（200011　上海第二医科大学附属第九人民医院儿科）；查健忠（200011　上海第二医科大学附属第九人民医院儿科）；李冰冰（200011　上海第二医科大学附属第九人民医院儿科）

关键词：螺杆菌；幽门；胃炎；儿童；十二指肠炎；铋；6-0-甲基红霉素

　　【摘要】　目的　用克拉霉素(CLA)与胶体次枸橼酸铋(CBS)联合应用，加另一种抗生素，治疗儿童Hp相关性胃炎，以评价不同治疗方案的疗效和观察根除Hp感染与胃炎好转的关系。方法　276例4～14岁患儿经胃镜检查确诊为幽门螺杆菌(Hp)相关性胃十二指肠疾病，随机分为A、B、C、D四组，接受以CBS为主的三联疗法。A、C、D组用克拉霉素(CLA)15 mg/(kg·d)联合CBS 9 mg/(kg·d)，再加另一种抗生素，［A组羟氨苄青霉素(阿莫西林)(AMO)40 mg/(kg·d)，C组甲硝唑(Met)18 mg/(kg·d)，D组呋喃唑酮(FUR)4 mg/(kg·d)］，治疗1周。B组是标准三联疗法(CBS+AMO+Met，剂量同上)，治疗2周。服药前及停用抗Hp治疗后4周以上作胃镜检查及Hp检测，或停药4周以上做¹³碳(¹³C)尿素呼气试验。全部病例完成治疗和复查。结果　(1)治疗后Hp根治率A组54％(21/39)，B组81％(47/58)，C组93％(42/45)，D组91％(122/134)。C、D二组根除率均高于B组根除率的10％以上。四个方案组对Hp根除率疗效差异有非常显著性，χ²=34.730，P＜0.01。(2)各组与标准方案B组比较，A方案较B方案差，C、D方案Hp根除率高于B方案，其中人数较多的D方案差异具有显著性(χ²=3.847，P＜0.05)。(3)A、C、D三组治疗后3d内、1周末和2周末的疼痛缓解率分别超过75 %、90 %、95 %以上。四组疼痛缓解率经log rank检验得χ²=19.23，P=0.002，差异有显著性。(4)四组Hp根除率高，疼痛缓解率高，尤其C、D二组，不仅Hp根除率高，胃炎症状缓解好，即便Hp未根除，胃炎症状也得到缓解。(5)四组副反应有轻度恶心、呕吐、腹泻和少量皮疹，其发生率A组最低5 %，其次C组7 %，再次D组8 %，B组9 %，均不影响治疗，停药后症状消失。结论 儿童Hp相关性胃十二指肠疾病经根除Hp的治疗，能使胃炎得到满意改善。以铋剂为主联合克拉霉素和呋喃唑酮或甲硝唑组成两组三联短程疗法治疗儿童Hp相关性胃十二指肠疾病，具有疗程短，疗效高，副作用小和Hp根除率高等优点。

Treatment of Helicobacter pylori-related gastritis in children with different regimens

KANG Hongzhuang, ZHA Jianzhong, LI Bingbing

　　（Department of Pediatrics, Ninth People′s Hospital, Shanghai Second Medical University, Shanghai 200011, China）

　　【Abstract】　Objective　To evaluate the therapeutic effect of different programs consisted of clarithromycin (CLA), colloidal bismuth subsitrate (CBS) plus another antibacterial agent by comparing to standard triple therapy on Helicobacter pylori (Hp)-related gastritis in children. Methods　Two hundred and seventy-six children (4 to 14 years old) with gastroscopically confirmed Hp-related gastroduodenal disease were divided into 4 groups (A, B, C and D) at random. These children were given 4 different triple therapies with each of which contained CBS. Groups A, C and D were given CBS, 4.5 mg/kg bid; CLA 7.5 mg/kg bid as a second drug, plus another antibacterial agent, i.e., amoxicillin (AMO), 20 mg/kg bid for group A, metronidazole (Met), 9 mg/kg bid group C and: furazolidone (FUR), 2 mg/kg bid for group D, for one week. Group B was given a standard triple therapy (CBS+AMO+Met, the same dosage as mentioned above) for two weeks. Gastroscopy was performed in these patients prior to medication and over 4 weeks after therapy and Hp infection was detected by culture and histology or by ¹³　C-urea breath test (¹³C-UBT) over 4 weeks after the therapy. All the patients completed the whole study.Results　(1) The eradication rates of Hp were as follows: group A: 54 % (21/39); group B: 81 % (47/58); group C: 93 % (42/45) and group D: 91 % (122/134). The eradication rates of group C and D were about 10 % higher than group B. The differences were highly significant (χ²=34.730, P＜0.001). (2) The comparison among the 4 groups showed that group A had poorest effect, while group D had the highest eradicationrate (χ²=3.847, P＜0.05). (3) Within 3 days, 1 and 2 weeks after therapy, the pain relief rates in groups A, C, and D were 75 %, 90 % and 95 %, respectively. (4) The side effects in the 4 groups (nausea, vomiting, diarrhea and a few rashes) were mild. Their occurrence rate was the lowest in group A (5 %) followed by group C (7 %) and group D (8 %); the highest (9 %) was seen in group B. The symptoms caused by the side effects disappeared when the medication was completed. Conclusion　Satisfactory effect was achieved in treatment of Hp-related gastrodudenal disease after the eradication of Hp in the children studied. Low dose triple therapy with CBS, CLA and Met or FUR for a week was highly effective and well tolerated in treatment of Hp-related gastritis in children. The side effects were minor. The symptoms of gastritis were well relieved. Therefore, the triple therapy composed of CBS, CLA and Met seemed to be of great value and worthy of clinical application.

　　【Key words】　Helicobacter pylori; Gastritis; Child; Duodenal; Bismuth; Clarithromycin

　　幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，简称Hp)与慢性胃炎、消化性溃疡密切相关，根治Hp感染胃粘膜组织的炎症明显改善和明显降低消化性溃疡的复发率。最近报道在人的一生中儿童期较成人期容易获得Hp感染，儿童中Hp感染率不仅很高，且随年龄增加而递增^［1-3］。故研究儿童人群Hp的感染，Hp与儿童胃十二指肠疾病的关系；探讨一个根除率高，安全性大，复发率低，服药时间短的有效小儿Hp根治方案，是目前迫切需要解决的问题。本研究应用克拉霉素(CLA)、联合应用胶体次枸橼酸铋(CBS)，加另一种抗生素，与标准三联疗法对照，治疗儿童Hp相关性胃炎，以评价不同治疗方案的疗效，和观察根除Hp感染与胃炎好转的关系。现报道如下。

　　材料和方法

　　一、研究对象

　　1．受试儿童:均为因反复腹痛、恶心、呕吐、腹胀、嗳气、纳差等上消化道症状而来我院就诊的患儿，共276例，男122例，女154例。最小年龄4岁，最大年龄14岁，平均8.5岁。病程最短1个月，最长8年。

　　2．入选标准：凡确诊为慢性胃炎，且Hp呈阳性，在1个月内未接受过抗Hp治疗，无严重脏器功能障碍者被纳入本研究范围。治疗前做电子胃镜检查，并取胃窦粘膜活检组织作快速尿素酶试验，Hp培养和组织病理学检查。

　　3.Hp阳性判断标准：（1)胃粘膜Hp培养呈阳性。(2)组织病理学检测Hp呈阳性。(3)两者均呈阳性。

　　二、治疗方案

　　将符合入选标准的276例患儿，由预先设计好的随机表按入组先后决定治疗方案。原设计时为A、B、C、D 4个组别，各组50例。后经治疗得知D组疗效较好，C组有轻微不良反应，故200例之后的病例较多地分入D组。随机表的安排未考虑性别、年龄和病程等因素。A、C、D组方案用CBS 9 mg/(kg^．d)和CLA 15 mg/(kg^．d)，再加另一抗生素，［A组用羟氨苄青霉素(阿莫西林)(AM0) 40 mg/(kg^．d)，C组用甲硝唑(Met) 18 mg/(kg^．d)，D组用呋喃唑酮(FUR) 4 mg/(kg^．d)］，每日二次口服，疗程7 d。B组为标准三联疗法(CBS、AMO和Met剂量方法同上)，疗程14 d。治疗期间不加服其他药物，治疗结束至Hp复查前也不用任何药物(包括抗生素、铋剂、质子泵抑制剂和胃粘膜保护剂等)。

　　三、观察疗效和副反应

　　各组病例治疗期间详细记录治疗前后上腹痛等症状消失时间及治疗期间副反应症状和程度。

　　四、Hp复查

　　入选的276例于疗程结束后至少4周以上，复查胃镜并检测Hp或做¹³碳 (¹³C)尿素呼气试验(¹³C-UBT)，以判断Hp是否已被根除。

　　五、统计学处理

　　不同方案治疗组Hp根除率用χ²检验，二组别比较用方差分析。四组缓解率的比较采用生存分析方法，对于每一病例资料列出其缓解天数，这是观察完全的数据。如果未缓解就列出尚未缓解的天数，这是结尾，数据为观察不完全的数据，然后使用生存分析中的乘积极限法(product-limit method)估计每个时间点的缓解率及其标准误。不同方案治疗组列出治疗后3 d、1周、2周的缓解率及其标准误。

　　结果

　　一、不同方案治疗组Hp根除率比较

　　从表1可见治疗后Hp根除率A组54 %(21/39)，B组81 %(47/58)，C组93 %(42/45)，D组91 %(122/134)。除A组外，C、D二组根除率均高于B组根除率的10 %以上。四个方案组对Hp根除率疗效差异有极显著性，χ²=34.730，P＜0.01。各组与标准方案B组比较，结果A方案较B方案差，C、D方案Hp根除率则高于B方案，其中人数较多的D方案差异具有显著性(χ²=3.847，P＜0.05)，C方案则接近有显著性(P＞0.05)。

表1　不同方案治疗组Hp根除率比较

　　注：^*P＜0.01，^**P＜0.05，总χ²=34.730，P＜0.01二、不同方案治疗组治疗后各阶段疼痛缓解率及副作用

　　从表2中可见治疗后3 d内A、C、D三组的疼痛缓解率已超过75 %［分别为(76.90±0.07) %，(82.20±0.06) %和(79.8±0.03) %］，明显高于B组的疼痛缓解率(56.90±0.06) %；治疗后1周末A、C、D三组的疼痛缓解率［分别为(82.10±0.06) %，(91.10±0.04) %和(93.30±0.02) %］也高于B组的疼痛缓解率(74.10±0.06) %，尤其C、D二组已超过90 %；第2周末C、D二组的疼痛缓解率已达95 %以上［分别为(95.60±0.03) %和(99.20±0.01) %］，其中C组仅2例，D组1例未缓解。四组疼痛缓解率经log rank检验得χ²=19.23，P=0.002，差异有显著性。从表2看不同方案治疗组副反应轻，A组有恶心1例，呕吐1例；B组有恶心2例，腹泻1例，皮疹2例；C组有恶心1例，呕吐1例，皮疹1例；D组有恶心5例，呕吐4例，腹泻2例，这些症状停药后均消失，未影响治疗。其副反应发生率A组最低5 %，其次C组7 %，再次D组8 %，B组9 %。

表2　不同方案治疗组治疗后各阶段疼痛缓解率及副作用

组别	治疗 　　例数	疼痛缓解率(±s, %)			副作用
		治疗后3 d	1周	2周	例数	发生率(%)
A　CLA+CBS+AMO	39	76.9±0.07	82.1±0.06	89.74±0.05	2	5
B　CBS+AMO+Met	58	56.9±0.06	74.1±0.06	87.93±0.04	5	9
C　CLA+CBS+Met	45	82.2±0.06	91.1±0.04	95.　6±0.03	3	7
D　CLA+CBS+FUR	134	79.8±0.03	93.3±0.02	99.　2±0.01	11	8

　　三、治疗后根除率与缓解率关系的比较

　　各组Hp根除率高，疼痛缓解率高，Hp未根除，疼痛也缓解，尤其C、D二组，Hp根除率分别为93 %和91 %，而疼痛缓解率达96 %和99 %。讨论

　　一、抗Hp治疗的难度

　　Hp生长在胃粘膜下且受其保护，多数抗生素在胃酸性环境下活性大为降低，再加上Hp固有的或获得的耐药性，使抗Hp治疗的难度加大。故单一用药根除Hp效果差，如羟氨苄青霉素和CBS的清除率分别只有20 %和23 %。二联疗法虽可使疗效增高，但根除率仍不尽如人意^［4］。

　　目前多主张联合用药，可提高Hp根除率，缩短疗程和减少抗生素耐药导致的治疗失败。有报道，理想的Hp感染联合治疗方案标准为：根除率≥90 %、疗程1～2周为宜、安全和依从性好、副反应和耐药的发生率低、价格合理。

　　二、几种Hp根除率高的药物

　　1.胶体次枸橼酸铋(CBS):有其内在的抗菌活性，和阻止细菌对抗生素产生耐药等作用。以铋剂为主的三联疗法能达到根除Hp的目的。

　　2.克拉霉素(CLA):又名6-0-甲氧红霉素，属新一代的大环内酯类抗生素，体外对Hp具有良好杀菌活性(MIC₉₀≤0.03 μg/ml)，在酸性环境中稳定性较好，是已知抗生素中对Hp作用最强的药物之一。但其单一疗法或与质子泵抑制剂合用，Hp根除率分别为42 %～54％和50 %～79％^［5］，均不够理想。

　　3.甲硝唑(Met):是抗Hp治疗联合方案中最常用的可供选择的药物之一，但Hp对Met有原发和药物诱发耐药的问题^［6］。欧洲学者报道^［7］，甲硝唑方案中加入克拉霉素可能有助于克服甲硝唑耐药对根除率的影响。Walsh等报道^［7］，用克拉霉素加CBS和Met的一周疗法治疗22例患者，结果21例根除Hp，根除率95.45％。

　　4.呋喃唑酮(FUR)：也具有较强抗Hp作用，单独或与其他药物配合应用均显示较强的抗Hp作用^［8，9］。鉴于治疗成人消化道Hp感染的经验报道，用克拉霉素，呋喃唑酮合并质子泵抑制或CBS取得满意效果。但有关克拉霉素治疗儿童消化道Hp感染国内报道较少。

　　本研究采用克拉霉素干糖粉(美国雅培制药有限公司提供)与CBS联合，再加另一抗生素(Met、AMO或FUR)组成三组短程三联疗法，与标准三联疗法(CBS+AMO+Met)相对照，治疗儿童Hp相关性胃炎的效果进行临床研究结果显示，停药后4周以上复查胃镜并检测Hp或做¹³C-UBT发现以下几点。（1）四个方案组对Hp根除率疗效差异有极显著性，χ²=34.730，P＜0.01。但克拉霉素组与标准方案B组比较，A方案组(AMO)较B方案组差；C、D两组(联合Met或FUR)Hp根除率分别为93 %和94 %，高于B组(标准三联疗法)根除率(81 %)的10 %，与文献报道符合；其中人数较多的D方案差异具有显著性(χ²=3.847，P＜0.05)；C组与B组差异尚未达到显著界值，可能例数少，有待今后再积累资料。（2）A组治疗方案用CBS+CLA+AMO根除率低(54 %)，也与成人报道相符合。原因可能是AMO需在酸抑制情况下效果好，如将CBS改用质子泵抑制剂如奥美拉唑或兰索拉唑，再与CLA和AMO联合应用，组成目前所提出的新三联短程疗法，对Hp的清除率平均可高于90％^［5］，有待今后在儿科领域内加以探讨。（3）各组联合疗法的疼痛缓解率显示，克拉霉素组的短程三联疗法治疗后3 d内，1周末和2周末疼痛缓解率分别超过75％，90％和95％以上，尤其联合用Met和FUR组，均高于标准三联疗法组的50％、75％、88％。（4）克拉霉素治疗后的副反应轻，仅有恶心、呕吐、腹泻、皮疹，停药后这些症状即消失，未影响治疗。

　　综上所述克拉霉素组治疗儿童Hp相关性胃炎起效快，缓解临床症状疗效高。不仅Hp根除率高，胃炎症状缓解率高，即使Hp未根除者，胃炎症状也能缓解。

　　以上结果表明，儿童Hp相关性胃十二指肠疾病经根除Hp的治疗能使胃炎得到满意改善，说明Hp与慢性胃炎之间有密切联系。以铋剂为主联合较强抗Hp作用的克拉霉素和呋喃唑酮或甲硝唑组成两组三联短程疗法治疗儿童Hp相关性胃十二指肠疾病，具有疗程短、疗效高、顺应好、副作用小和Hp根除率高，胃炎症状缓解好等优点，是较理想的Hp根除方案，可作为第一或第二线方案应用，值得在儿科治疗消化性疾病时应用。

　　参考文献

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（收稿日期：1999-07-30）