门静脉高压及其并发症胃食管静脉出血的治疗

　　胃食管静脉曲张破裂出血是门静脉高压主要的并发症，也是肝硬化病人死亡或进行肝移植的主要原因。

　　一、胃食管静脉曲张的形成及其破裂的影响因素

　　1.门静脉压力升高:门静脉压力升高是门静脉侧支循环尤其是胃食管静脉曲张形成的起始，也是最重要的因素。肝静脉压力梯度(HVPG，代表门静脉压力）12mmHg(1mmHg=0.133kPa)以上是食管静脉曲张能否形成及破裂的界限值，最近一项前瞻性研究表明，肝硬化病人HVPG减少其基础水平的20%以上，即使HVPG在12mmHg以上，其出血危险性也明显下降。

　　门静脉压力的变化与门静脉的血流量和门静脉肝内阻力成正比，血管阻力增加是引起门静脉高压最常见的原因，通过以下机制起作用。(1)肝窦毛细血管化：胶原在狄氏间隙和肝静脉根部、中央静脉沉积，将有许多窗孔高通过性的肝窦变为与其他器官内一样的连续的毛细血管床（称为肝窦毛细血管化）。此时，肝窦的顺应性减少，一旦门静脉血流增加就可引起门静脉压力增高。(2)肝细胞肿胀：病毒性肝炎或酒精性肝损伤时肿胀的肝细胞压迫肝窦毛细血管腔，从而增加肝窦压。(3)肝硬化：肝纤维化和再生结节破坏了肝脏结构，压迫门静脉和肝静脉，这些改变导致对于增加的门静脉血流固定的阻力。

　　总之，门静脉高压的起始因素是门静脉血流阻力的升高，而内脏高动力循环造成的门静脉血流增加是维持和加剧门静脉高压的重要因素。

　　内脏高动力循环的特征是高心输出量和降低的动脉压。研究发现体液因素在高动力循环发生中起重要作用，与之有关的体液因素有胰高糖素、一氧化氮(NO)等。(1)胰高糖素:在肠道充血中起作用。肝硬化门静脉高压病人不仅可见血清胰高糖素水平升高，而且还不致于引起血管扩张时的胰高糖素血清水平就可以对抗缩血管物质如去甲肾上腺素、血管紧张素和加压素的缩血管作用。(2)NO:

　　NO在肝硬化病人发生高动力循环中起重要作用。NO的扩血管作用是通过激活可溶性鸟苷酸环化酶，使血管平滑肌细胞内cGMP产生增多，而cGMP进一步激活cGMP依赖的蛋白激酶，使细胞内Ca2+浓度下降，血管平滑肌细胞舒张。抑制NO合成可恢复门静脉高压动物内脏血管的收缩活性，并可改善门静脉高压大鼠全身血流动力学的变化。

　　门静脉高压患者或动物血、尿中cGMP及硝酸盐离子浓度增加，提示门静脉高压时NO产生增多，可能与肝硬化病人内毒素血症引起肿瘤坏死因子-a增高有关。

　　2.胃食管静脉内血流量增加:从门静脉通过胃食管曲张静脉分流入体循环的血流量增加是静脉曲张形成和不断扩展的重要因素。门静脉与代表胃食管侧支循环血流量的奇静脉血流之间呈指数性相关，同时静脉曲张的出现以及大小与奇静脉血流量的增加相平行。

　　二、药物治疗

　　1.治疗的病理生理基础:肝硬化病人其升高的血流阻力并非固定不变，而是可以被药物所调节，降低门静脉压力的不同药物可以特异性地作用于这些血管，减低已经增加的血流或/和已经增高的阻力，从而为门静脉高压的药物治疗开创了新的思路。

　　肝硬化病人位于末端肝小静脉旁、窦周及狄氏间隙中被激活的星状细胞（肌成纤维细胞）有收缩功能，收缩时可调节肝血窦直径，在增加门静脉阻力中起主要作用。它们的收缩特性可以被内皮素-1(ET-1)、NO所影响。其中ET-1与星状细胞的ETA受体结合引起细胞内Ca2+增加，导致星状细胞收缩。肝硬化患者血浆ET-1水平增加，引起活化的星状细胞即纤维母细胞收缩加重肝内阻力。而在肝窦，内源性NO可防止ET引起的活化的星状细胞收缩。

　　血窦内皮细胞的NO合成障碍及其他机制如a-肾上腺素能张力增加，可能导致不可对抗的血管收缩，从而使硬化的肝脏血流阻力增高，造成门静脉高压。这些实验结果支持可用NO供体如有机硝酸酯和a1肾上腺素能受体阻滞剂如哌唑嗪，来减低病变肝脏已经增高的血管阻力，从而降低门静脉压力。

　　用于降低门静脉压力预防和治疗胃食管静脉出血的药物可以分为以下几类：一类是缩血管药物如垂体加压素、特利加压素、生长抑素以及b-受体阻滞剂。其直接或间接地引起内脏血管收缩，减少门静脉血流降低门静脉压力；另一类是血管扩张剂如硝酸盐类、哌唑嗪、可乐定等，通过扩张肝内和侧枝血管，降低门静脉阻力，还可通过刺激压力感受器，反射性地收缩内脏血管，减少门静脉侧支血流降低门静脉压力；第三类药物通过降低循环血容量达到降低门静脉压力作用。由于其降门静脉压力作用有限，故必须与上述两类药物合用，才能起到预防出血发生的作用。

　　2.控制急性出血：垂体后叶素(0.4U/min)加硝酸甘油(舌下或静滴)；特利加压素，首剂2mg，以后每隔4～６小时1mg静脉注射；生长抑素(首剂250mg静脉注射以后250mg/h滴注)或善得定(100mg静脉注射以后20～50mg/h滴注)。

　　3.预防再出血：(1)缩血管药物：以普萘洛尔为代表。非选择性b-阻滞剂引起内脏小动脉收缩，引起门静脉血流减少，从而降低门静脉压力。同时它对门静脉侧枝循环有特异性作用，可降低奇静脉血流。在肝硬化病人，普萘洛尔可以降低奇静脉血流达34%，降低门静脉压力15%～20%。首剂10mg/d，逐日递增直到休息时心率为原来的75%，而无血压的明显降低，该剂量为维持剂量。并教会病人自已每日测定脉率，根据脉率快慢调整剂量，并长期服用。(2)扩血管药物：有机硝酸盐：常用剂型有短效（硝酸甘油）或长效（5-单硝酸异山梨醇）。后者口服后通过形成一氧化氮和5-亚硝酸硫醇在平滑肌细胞导致细胞内钙浓度下降，引起平滑肌松弛。通过直接松弛门静脉侧支，降低门静脉侧支阻力；松弛肝血窦前纤维和窦隔的肌纤维，降低肝内阻力；松弛动脉平滑肌，血压下降，扩张静脉系统，静脉血汇集使心脏前负荷下降，刺激心肺压力感受器，反射性地引起内脏血管收缩，减少门静脉血流，从而降低门静脉压力。哌唑嗪：通过降低肝血管阻力或通过扩张全身动脉，降低动脉压，反射性引起内脏血管收缩，降低内脏动脉血流，从而降低门静脉压力。哌唑嗪可以增加肝血流量，提高肝脏清除靛青绿的能力，但有钠潴留的副作用。其他：有a2受体激动剂可乐定，5羟色胺受体拮抗剂，凯他生和利坦生等。(3)利尿剂：螺内酯可以通过降低血容量，引起反射性内脏血管收缩降低内脏动脉血流而降低门静脉压力和奇静脉血流。(4)联合用药：血管扩张剂与b-阻滞剂联用可以增加获得满意血流动力学病人数量，从而增强对HVPG降低作用，常用的联用方案为普萘洛尔和ISMN或普萘洛尔和哌唑嗪。但是使用b-阻滞剂有效者，联合用药不能进一步降低HVPG，故联合治疗仅限于那些对b-阻滞剂无反应的病人，也说明HVPG测定对指导用药的重要性。

　　三、内镜治疗

　　近年来的经验提示内镜下套扎（橡皮圈或尼龙线）加小剂量硬化剂的疗效优于单纯使用硬化剂，而且副作用小。曲张静脉在胃底的延伸部分是上消化道出血和再出血的好发部位，在此部位注射组织粘合剂，有助于急性出血的成功控制。然而胃静脉曲张也可能是硬化剂注射的后遗症之一。

　　四、手术治疗

　　1.肝移植：在国外已作为常规手段治疗终末期肝硬化病人，其合并门静脉高压通过药物及内镜治疗仍有反复发作的胃食管静脉曲张出血，移植后可使门静脉压力恢复正常。但在我国作为常规手段还有一定困难。

　　2.分流术：包括全门体静脉分流(即门体分流、脾肾分流、肠腔分流和脾腔分流）部分性（限制性，即上述各种分流口限制在8mm以下）和选择性减压（选择性远端脾－肾分流、冠状静脉－下腔、冠状静脉－左肾静脉分流术）。分流手术后门静脉压力降低，从而可防止胃食管静脉再次破裂出血。但分流后由于肝血供减少以及门体分流，故肝性脑病发病率明显上升。选择性远端脾肾分流(DSRS)可选择性地降低脾肾区的压力，且保留了脾脏，并保持肠系膜上静脉的肝灌注血流。肝性脑病发生率低于其他分流手术。DSRS控制出血率达90%，一年生存率80%～90%，３年生存率60%～90%，手术对象是肝细胞储备功能较好的Child

　　A、B级病人。由于术后门静脉压力没有降低，故腹水发生率高。80年代由美国Sarfch提出用人造血管(聚四氟乙烯)作门腔或肠腔H型小直径(8mm)分流。该手术可将门静脉压力降到出血阈值以下，又不降至门静脉血肝脏灌流完全丧失的程度，手术简单，日后不会增加肝移植难度。90年代在西方国家应用较广，再出血率为10%，肝性脑病发生率11%。

　　3.断流术：通过手术阻断门静脉与体静脉之间的循环，以达到治疗出血目的。包括：经胸食道下端曲张静脉缝扎术，经腹胃底曲张静脉冠状静脉缝扎术，胃底贲门周围血管阻断术，食道下端横断术，直视下胃冠状静脉栓塞术，联合断流术。与分流术相比，断流术操作简单易行，由于不降低门静脉压力，可保证肝脏的门静脉血供不易出现术后肝损及肝性脑病，但是术后再出血发生率较高。此方法在日本及我国应用较多。

　　五、经颈静脉肝内门体分流(TIPS)

　　TIPS是80年代末发展起来的一种介入放射学技术。已经广泛用于防治门静脉高压及其并发症。目前关于TIPS的适应证较为一致的意见是：肝移植病人在等待供体期间发生食管胃底静脉曲张破裂大出血，经内镜下注射硬化剂无效者；食管胃底静脉反复出血，经内科及内镜治疗无效以及由于胃十二指肠静脉曲张、回肠或结肠道口附近静脉曲张引起的出血，又不宜进行外科分流者；外科分流术后通道阻塞者；手术风险极大的急诊胃食管静脉曲张破裂大出血。禁忌证是：凝血功能异常，经内科治疗难以纠正者；肝功衰竭、肝性脑病；心、肺、肾功能衰竭；感染、败血症；大量腹水。

　　TIPS术后门静脉主干压力明显下降（术前3.9kPa±0.32kPa，术后2.20kPa±0.20kPa）。食管胃底静脉曲张消失或明显减轻，控制出血率88%。并发症主要为腹腔出血、胆道损伤、肝功能损害和肝性脑病。

　　六、治疗方法的选择原则

　　综上所述，作者认为在胃食管静脉急性出血时，控制出血的第一线疗法仍是药物，应选用垂体后叶素联用硝酸甘油或生长抑素及同类药，在急性出血停止，病人情况稳定时(一般12～24小时)应作急诊内镜明确诊断，了解静脉曲张程度、部位。B超了解门静脉高压状况以及临床化验了解肝功能情况，再根据这些情况决定对病人采用哪种方法减少治疗危险性，并达到最佳疗效。在内镜诊断同时，如仅有严重的食道静脉曲张，又无活动性出血可用圈套，如仍有活动性出血，则注射硬化剂，如为胃底静脉出血应注射组织粘合剂。一旦内镜治疗失败或为胃底静脉曲张出血，可根据患者肝功能情况决定手术还是TIPS进行急诊减压。对于预防再出血第一线治疗仍为内镜治疗和药物治疗，前者宜用于仅有食管静脉曲张，后者则可用于胃食管静脉曲张。如上述治疗失败，无手术禁忌证者可行外科分流或断流，不能手术者可考虑TIPS。国外，终末期肝硬化患者反复出血可考虑肝移植。

王吉耀

作者单位:上海医科大学中山医院消化科