高复制水平的YMDD变异株乙型肝炎一例

　　患者男，29岁，个体职业者，浙江籍。因乏力、食欲下降反复发作2年，伴恶心、尿黄2周于2001年4月18日以“慢性乙型肝炎”第二次入院，住院号401086。患者曾于2000年8月因同样主诉第一次入院，临床诊断慢性乙型肝炎（中度）。当时查肝功能TBIL 28.5μmol/L、ALT/AST 100/80U/L，HBsAg、HBeAg和抗-HBc阳性，HBV DNA 4400 meq/ml（bDNA法），肝活检病理报告，慢性乙型肝炎（G2S3）； 免疫组化：HBsAg阳性和HBcAg阳性；原位杂交：HBV DNA 阳性。经拉米夫定 100mg 1/d、胸腺肽α1 1.6mg 皮下注射 2/W、甘草酸二胺 150mg 静脉滴注 1/d 等治疗，住院1月后病情稳定出院。出院后随访，1月后HBV DNA ＜0.7 meq/ml（bDNA法），2月后HBeAg阴转、但抗-HBe阴性，肝功能正常，继续以拉米夫定和胸腺肽α1巩固治疗。以后每月随访1次，胸腺肽α1使用6月后停用，直至2001年3月病情仍稳定。2001年4月初常规随访检查时发现，HBeAg阳转、HBV DNA阳性（斑点杂交）、肝功能仍正常，继以PCR法复查HBV DNA，结果为1.5×109 拷贝/ml，并出现乏力、恶心、尿黄等症状，第二次入院。入院时查肝功能异常，TBIL 16.2μmol/L、ALT/AST 141/83U/L，HBsAg、HBeAg和抗-HBc阳性，HBV DNA 4050 meq/ml（bDNA法），疑发生HBV YMDD 变异，停用拉米夫定，采用甘草酸二胺和还原性谷胱甘肽等护肝治疗，送检血标本以PCR方法查YMDD变异株呈阳性，进一步作HBV P区核苷酸序列分析，发现核苷酸G743→T（ATG→ATT）变异，导致氨基酸M552→I变异，即YIDD变异。经护肝治疗后1月复查，肝功能TBIL 53.8 μmol/L、ALT/AST 147/110 U/L，HBsAg、HBeAg和抗-HBc阳性，HBV DNA 3480meq/ml（bDNA法），提示病情继续加重、病毒复制未得到明显控制。病例报告时，患者肝功能TBIL 74.1 μmol/L、ALT/AST 118/236 U/L，仍在住院治疗当中。

　　讨论 本例患者诊断明确，接受拉米夫定和胸腺肽α1等治疗后病情一度稳定，肝功能正常、HBV DNA和HBeAg阴转，但治疗后7个月时出现病毒复制指标阳转和肝功能异常，HBV DNA水平高达4050 meq/ml，病情明显恶化，经包括HBV基因测序等多种方法证实发生YMDD基序变异。慢性乙型肝炎患者在接受拉米夫定治疗后发生YMDD变异较常见，多发生于治疗36周以后、1年变异率约24%；一般认为YMDD变异株仅在低水平复制，停用拉米夫定后野生株很快恢复为优势株，可抑制变异株的复制；YMDD变异株肝炎临床表现多较轻微，经护肝治疗后可很快恢复。但本例患者具有与上述不同的特点：①变异发生早：在拉米夫定联合使用胸腺肽α1的情况下7个月即发生YMDD变异；②变异株复制程度高：达4050 meq/ml（bDNA法）；③停用拉米夫定1月后病毒量仍无明显下降：达3480 meq/ml；④发生变异后患者有病情恶化倾向：乏力、恶心、尿黄，肝功能异常并逐渐加重。随着拉米夫定的广泛使用，YMDD变异株乙型肝炎越来越常见，不同于以往报道的病例也逐渐增多，应引起临床的高度重视，加强对YMDD变异株乙型肝炎的临床表现及治疗的研究已迫在眉睫。

　　万谟彬 张迁 郑瑞英 第二军医大学长海医院感染病科

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2004.03.09