缓作用药在强直性脊柱炎治疗中的地位
山西医药杂志 2000年第1期第29卷 论著
作者：许杰州 曾庆馀 黄少弼 肖征宇 林秋强
单位：许杰州（汕头大学医学院第一附属医院(515041）；曾庆馀（汕头大学医学院第一附属医院(515041）；黄少弼（汕头大学医学院第一附属医院(515041）；肖征宇（汕头大学医学院第一附属医院(515041）；林秋强（澄海市人民医院）
关键词：脊柱炎，强直性；缓作用抗风湿药；治疗
摘 要：目的 探讨柳氮磺吡啶(SSZ)、雷公藤多甙(T2)、甲氨蝶呤(MTX)等 缓作用抗风湿药在强直性脊柱炎(AS)治疗中的地位。方法 追踪230例AS 0 .5～8 a治疗情况，观察其临床、实验室及影像学等方面的变化。结果 单 独和联合用药均可使临床和实验室指标得到改善，部分病人骶髂关节炎得到控制甚至改善； 髋关节受累者骶髂关节炎较重。结论 SSZ、T2、MTX均对AS有效，SSZ对中 轴型AS也有效，联合用药可提高疗效；AS治疗应在3 a以上；髋受累是病情严重性及预后不 良的指标之一。
Efficacy of slow-acting antirheumatic drugs in ankylosing spon dylitis
Xu Jiezhou,Zeng Qingyu,Huang Shaobi，et al
(The First Af filiated Hospital of Medical College of Shantou University,Shantou,51504 1,China)
Abstract：Objective The efficacy of slow-acting antirheu matic drugs (SAARDs) including sulfasalazine (SSZ),tripterygium glycosides (T2), methotrexate (MTX) in ankylosing spondylitis (AS).Methods Revie wed the variables of clinical,laboratory and radiographic data in 230 patients w ith AS within 0.5～8 years.Results Both single and combined dru g-therapy were of benefit to the clinical and laboratory indices.Some patients got relief from sacroiliitis.Hip involvement was associated with the disease sev erity.Conclusion SSZ,T2,MTX are all effective on AS.SSZ is good to axial AS as well as peripheral AS;the combined therapy could improve the eff icacy.Treatment of AS must last more than three years.Hip involvement indicates the severity and bad prognosis.
Key words：Spondylitis，ankylosing ; Slow-acting antirhe umatic drugs; Therapy
迄今为止，强直性脊柱炎(AS)尚乏公认的有效病情控制药。现常用的缓作用药有柳氮磺吡啶 (SSZ)，甲氨蝶呤(MTX)，雷公藤多甙(T2)及新药米诺环素(minocycline)等。作者观察SSZ、MTX、T2等药物的疗效，冀以探讨其在AS治疗中的地位。现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料：467例均为我院1984年12月至1997年12月收治的病人。剔除失访，随访不 足半年及经复习确定骶髂关节(SIJ)炎不足Ⅱ期者，共230例，男206例，女24例，男女比例8 .6∶1，年龄12～65岁，平均29.4岁；病程3个月～32 a，平均7.9 a。所有病例符合1984 年修改的纽约诊断标准。SIJ炎按纽约标准5级分类法。其中骶髂关节Ⅱ级90例，Ⅲ级96例， Ⅳ级44例，分别占39.1%，41.7%，19.2%。
1.2 分组和治疗方法：SSZ(治疗)组150例，方法：SSZ第1周0.25 g，1日3次，以后每周 每剂增加0.25 g至第4周起1.0 g，1日3次维持。MTX29例。方法：MTX 5 mg开始，每周1次 ，每周增加2.5 mg至10～15 mg维持。T2组11例，方法：20 mg，1日3次。SSZ+T2组17例，S SZ+MTX16例，T2+MTX5例，SSZ+T2+MTX2例，用法同单服。疗程均在半年以上，最长达8.7 a 。治疗开始时均加服NSAIDs或皮质激素，以后视病情加减或停用。
1.3 观察方法：病人每次就诊时均记录晨僵、夜间痛等症状；测量指地距，胸廓扩张度， 枕墙距，腰椎前屈、背伸、侧弯三个活动度(用脊柱活动测量器测量)。实验室检查主要是血 沉(ESR)，C反应蛋白(CRP)，IgG,IgA，IgM，血、尿常规，肝肾功能等。初诊时行骨盆正位 相，腰椎正、侧位相X线平片检查，病人接受者予双骶髂关节CT检查。每1～3个月随访一次 ，每年复查X线和/或CT检查一次。
1.4 统计学处理：检查者均为本专科医生，记录内容如上述。所有资料均用SAS(statisti cal analysis system)统计软件分析。均数比较采用配对资料t检验或分组资料t检 验，样本率比较用χ2检验。
2 结 果
各治疗组的年龄、病程、SIJ炎分级无显著性差异。有髋关节受累者(有X线异常)较无髋关节 受累者的SIJ炎严重(P＜0.001)，见表1。各组治疗前后临床和实验室指标变化情况如下。
表1 有或无髋关节受累的SIJ分级
| 组别 |
例数 |
Ⅱ级 |
Ⅲ级 |
Ⅳ级 |
| 例数 |
% |
例数 |
% |
例数 |
% |
| 髋受累 |
57 |
14 |
24.6 |
21 |
36.8 |
22 |
38.6 |
| 无髋受累 |
173 |
76 |
43.9 |
75 |
43.4 |
22 |
12.7 |
| 合 计 |
230 |
90 |
39.1 |
96 |
41.7 |
44 |
19.2 |
SSZ组治疗0.5～1 a、1～2 a、和2 a以上三组治疗前后临床及实验室指标均有明显好转。前两组变化有统计学意义，唯2 a以上组除夜间痛显著改善外，其他改变差异无显著性，治疗0.5～1 a和1～2 a，1～2 a和2 a以上的组间比较，各项指标变化无统计学意义，且腰椎活动度有加重趋势(P＜0.05)，见表2。
表2 SSZ治疗前后临床和实验室指标
| 指标 |
治疗前 |
0.5～1 a |
1～2 a |
＞2 a |
P11)值 |
P21)值 |
P31)值 |
P42)值 |
P52)值 |
| 例数 |
x |
例数 |
x |
例数 |
x |
例数 |
x |
| 晨僵(h) |
113 |
2.8 |
39 |
0.50 |
35 |
0.37 |
25 |
0.96 |
0 .001 9 |
0.005 2 |
＞0.05 |
＞0.05 |
＞0.05 |
| 夜痛(%) |
90 |
86.7 |
38 |
10.5 |
23 |
0 |
10 |
30 |
＜0.000 1 |
＜0.000 1 |
＜0.000 1 |
＞0.05 |
＞0.05 |
| 指地(cm) |
79 |
17.2 |
30 |
13.3 |
17 |
11.6 |
14 |
9 .1 |
＜0.05 |
＞0.05 |
＞0.05 |
＞0.05 |
＞0.05 |
| 胸扩(cm) |
87 |
4.2 |
31 |
4.5 |
23 |
4.33 |
2 3 |
4.6 |
＜0.05 |
＜0.05 |
＜0.05 |
＞0.05 |
＞0.05 |
| 枕墙(cm) |
50 |
5.2 |
17 |
3.1 |
13 |
3 .5 |
11 |
5.8 |
＞0.05 |
＞0.05 |
＞0.05 |
＞0.05 |
＞0.05 |
| 前屈(°) |
125 |
37.9 |
45 |
49.2 |
32 |
54.2 |
27 |
44.5 |
＜0.00 0 1 |
＜0.000 1 |
＞0.05 |
＞0.05 |
＜0.05 |
| 背伸(°) |
125 |
11.3 |
45 |
16.2 |
29 |
9.6 |
19 |
13.2 |
＜0.05 |
＜0.000 1 |
＞0.05 |
＞0.5 |
＞0.05 |
| 侧弯(°) |
111 |
10.7 |
41 |
15.7 |
28 |
17.7 |
18 |
11.7 |
＜0.05 |
＜0.000 1 |
＞0.05 |
＞0.36 |
＜0.05 |
| ESR(mm/lh) |
62 |
37.8 |
23 |
14.3 |
20 |
20.7 |
17 |
18.9 |
＜0.001 |
＜0.01 |
＜0.05 |
＞0.1 |
＞0.05 |
| CRP(mg/L) |
37 |
34.2 |
13 |
13.3 |
16 |
15 |
11 |
15.6 |
＞ 0.05 |
＜0.01 |
＞0.05 |
＞0.05 |
＞0.05 |
| IgA(g/L) |
33 |
2.3 |
12 |
1.8 |
13 |
3 .0 |
10 |
2.2 |
＞0.5 |
＞0.1 |
＞0.7 |
＞0.05 |
＞0.05 |
| 1) P1，P2，P3分别为0. 5～1 a，1～2 a，＞2 a与治疗前比较的P值。
2) P4，P5则为0.5～1 a与1～2 a，1～2 a与＞2 a比 较的P值。 |
MTX、T2、SSZ+T2、SSZ+MTX、SSZ+T2+MTX等治疗0.5 a以上，各临床和实验室指标多有不同 程度改善(表3～4)。但总的来说，临床症状如腰痛、晨僵、夜间痛等和实验室指标如ESR、CRP等的改善比腰椎伸屈功能的改善明显。
表3 MTX和T2治疗前后各指标对比(＞0.5 a)
| 指标 |
MTX |
T2 |
| 例数 |
治前 |
治后 |
P值 |
例数 |
治前 |
治后 |
P值 |
| 晨僵(h) |
23 |
2.2 |
1.1 |
＞0.2 |
3 |
4.4 |
0.05 |
— |
| 夜痛(%) |
29 |
44.8 |
15 |
＜0.01 |
2 |
50 |
0 |
— |
| 指地(cm) |
16 |
26.6 |
16.6 |
＜0.05 |
6 |
13.8 |
8 |
0.52 |
| 胸扩(cm) |
17 |
3.9 |
4.8 |
＜0.05 |
5 |
4.9 |
5.1 |
0.77 |
| 枕墙(cm) |
8 |
1.2 |
1.5 |
— |
3 |
3 |
3 |
— |
| 前屈(°) |
24 |
43.6 |
47.9 |
0.26 |
5 |
44 |
43 |
0.52 |
| 背伸(°) |
24 |
12.5 |
10.8 |
0.3 |
5 |
17 |
15.4 |
0.52 |
| 侧弯(°) |
24 |
11.9 |
12.0 |
0.9 |
5 |
15.6 |
14.6 |
0.81 |
| ESR(mm/lh) |
18 |
43.0 |
23.8 |
＜0.05 |
3 |
61.3 |
24 |
— |
| CRP(mg/L) |
9 |
37.4 |
17.4 |
＜0.01 |
1 |
10 |
12.14 |
— |
| IgA(g/L) |
7 |
3.68 |
3.45 |
0.2 |
— |
— |
— |
— |
表4 SSZ+T2和SSZ+MTX治疗前后各指标 对比(＞0.5 a)
| 指标 |
SSZ+T2 |
SSZ+MTX |
| 例数 |
治前 |
治后 |
P值 |
例数 |
治前 |
治后 |
P值 |
| 晨僵(h) |
8 |
2.3 |
0.18 |
＜0.05 |
6 |
2.4 |
0.01 |
0.27 |
| 夜痛(%) |
8 |
87.5 |
50 |
＞0.1 |
9 |
77.8 |
11.1 |
＜0.05 |
| 指地(cm) |
10 |
24 |
19.1 |
＞0.4 |
7 |
17.5 |
19 |
0.62 |
| 胸扩(cm) |
8 |
4.1 |
3.9 |
＞0.5 |
3 |
2.7 |
5.7 |
— |
| 枕墙(cm) |
5 |
6.6 |
6.4 |
＞0.3 |
1 |
0 |
2 |
— |
| 前屈(°) |
8 |
32.9 |
37.1 |
＜0.05 |
5 |
31 |
41 |
0.075 |
| 背伸(°) |
8 |
13.8 |
15 |
0.6 |
5 |
7.6 |
11 |
0.31 |
| 侧弯(°) |
8 |
11.9 |
15 |
0.2 |
5 |
7.6 |
13 |
0.13 |
| ESR(mm/lh) |
9 |
62.4 |
42.7 |
＞0.05 |
5 |
37.3 |
17.2 |
0.15 |
| CRP(mg/L) |
4 |
30 |
11.3 |
— |
2 |
25 |
14.7 |
— |
伴髋关节受累者用SSZ治疗0.5 a以上，结果与不伴髋关节受累者比较，发现晨僵及夜间痛减 轻较著，其他指标的改善不如后者明显，但无显著性差异。
放射学改变：40例病人治疗期间复查骶髂关节CT(表5)，治疗1 a后SIJ炎稳定或好转有13例( 32.5%)，加重27例(67.5%)；2 a后与1 a比较，分别为5例(20.9%)和19例(79.1%)；3 a 及以上者则为9例(60%)，6例(40%)，P＜0.05。其中1例4 a内骶髂关节炎由Ⅰ级进展到Ⅳ级，好转的1 a和2 a各1例，均属同级好转。有趣的是复查SIJ-CT加重者多数临床、实验室指标有不同程度改善，1 a有22/27，2 a有15/19，＞3 a者5/6，病人自我评估及医生综合评估均有进步，但骶髂关节炎却进行性加重。
表5 40例CT复查情况
| 指标 |
1～2 a |
2～3 a |
＞3 a |
| 例数 |
% |
例数 |
% |
例数 |
% |
| 稳定或好转1) |
13 |
32.5 |
5 |
20.9 |
9 |
60 |
| 加重2) |
27 |
67.5 |
19 |
79.1 |
6 |
40 |
| 1) 好转2例，1～2 a和2～3 a各1例，均为同级好转。
2) 属同级加重的分别为14/27，12/29，5/6，余1级或以上。 |
3 讨 论 强直性脊柱炎有慢性进行性发展的特点，致残率高。故长期以来人们不断努力，寻求有效遏止病情进展或减慢进展速度的药物。自1984年Amor等提出SSZ治疗AS有效以来，有关研究陆续出现，观点纷纭。但有一点达成共识，即SSZ对外周型AS有效［1-3］，而对中轴 型AS的作用则有较大争论。近来MTX治疗AS也倍受重视［4］。国内陆续有雷公藤治疗AS的报道［5，6］。
本文SSZ治疗0.5～8 a，大部分临床及实验室指标的改善有显著性差异，但2 a以后改善不著，尤其是有关功能状态的指标。治疗0.5～1 a和1～2 a，1～2 a和2 a以上者各指标比较 无统计学意义；＞3 a复查SIJ-CT的15例中SSZ有13例，稳定者8例(61.5%)，提示SSZ治疗0.5 a以上即可改善临床症状，维持治疗可保持病情相对稳定，对中轴型AS也有效。长期治疗的目的除缓解症状外，希望能减慢甚至遏制病情进展。髋关节受累者治疗效果较无髋关节损害者差，且前者的SIJ炎级别显著高于后者(见第23页表1)。结果证实髋关节受累是AS严重程度及预后不良的标志［7］。
MTX组在病程、治疗前临床和实验室指标等方面与SSZ组相比无统计学差异，具可比性。MTX 治疗后大部分指标得到改善。提示MTX在AS治疗中的地位与SSZ相似。T2组例数不多，但治疗 后各项指标有改善，作为我国独创的缓作用药，T2在治疗AS上应更受重视。
联合用药的SSZ+MTX、SSZ+T2、MTX+T2、SSZ+T2+MTX治疗后临床指标大部分得到改善，但例数不多，缺乏统计学意义。该组病情多较重，SIJ炎Ⅲ～Ⅳ级比例明显增多，单一治疗难以收效，联合治疗后症状好转。由于三者的药理机制不同，作用于AS发病的不同环节，提示联合用药可以提高疗效，尤其是对于病情严重者。
以前研究大多是观察药物对AS临床和实验室指标的影响，这些指标大多是反映AS活动性和功 能状态的情况，鲜有人观察SIJ炎的变化，而后者正是AS病情发展的金指标。本文SIJ-CT加重病例病人的自我评估及大部分指标有进步，提示病情活动性及功能状态的改善与SIJ炎并不平行。治疗1 a和2 a的SIJ炎大部分仍在进展，3a后却大部分稳定，故建议AS治疗应在3a以上。至于SIJ炎稳定甚至好转的病例是否继续治疗，应维持治疗多长时间尚未明了，有待继续研究。
作者简介：许杰州，男，1964年7月生，主治医师，汕头大学医学院第一附属医院，515041
参考文献：
［1］ Corkill MM,Jobanputra P,Gibson T,et al.A controlled trial of sulphasal azine treatment of chronic ankylosing spondylitis:failure to demonstrate a clini cal effect.Br J Rheumatol,1990,29:41-45
［2］ Kirwan J,Edwards A,Huitfeldt B,et al.The course of established ankylos ing spondylitis and the effects of sulphasalazine over 3 years.Br J Rheumatol,19 93,32:729-733
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［5］ 郭巨灵.雷公藤酊治疗类风湿关节炎和强直性脊柱炎2～5年随访观察.天津骨科 杂志，1984，4(3)：133
［6］ 曾庆馀,陈韧,黄少弼,等.强直性脊柱炎的缓作用药治疗观察.今日应用医学，199 5，1(1)：12-14
［7］ Amor B,Santos RS,Nahao R,et al.Predictive factors for the longterm out come of spondyloarthropathies.J Rheumatol,1994,21:1883-1887
收稿日期：1999-10-16
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