原发性肝癌临床病理学新趋势

世界华人消化杂志 1998年第8期第0卷 文献综述

作者：周汉高　顾公望

单位：上海市北医院　上海市　200435

关键词：肝肿瘤/病理学；癌，肝细胞/病理学；淋巴转移；肺肿瘤/继发性

　　Subject headings　liver neoplasms/pathology; carcinoma, hepatocellular/pathology; lymphatic metastasis; lung neoplasms/secondary

　　中国图书资料分类号　R 730.261

　　原发性肝癌(简称肝癌)临床病理学研究发展迅速，尤其是日本. 自20世纪60年代开始建立了日本肝癌研究会，每2 a汇总日本全国医院临床病理学资料.

　　1　组织分类

　　汇总日本研究会报道的肝癌患者37962例，其中16038例(42.3%)经病理证实. 在病理诊断中，14436例(90%)为肝细胞癌(HCC)，1005例(6.3%)为胆管细胞癌(CCC)，192例(1.2%)为混合型(MX)，152例(0.9%)为肝母细胞瘤，253例(1.8%)为其他恶性肿瘤^［1-4］.

　　日本肝癌研究会报道^［4］，肝癌从40岁开始剧增，HCC以50岁～54岁，CCC以55岁～59岁为多；男女性比HCC为5.2∶1，CCC为1∶1，MX为3.1∶1. 尸检资料揭示，肿瘤有包膜者∶HCC为44.7%，CCC 11.8%，MX 31.6%. 组织类型：HCC以条索状76.3%为多、Edmondson 分类Ⅱ型(38.7%)、Ⅱ，Ⅲ型(21.3%)为多；CCC以小管型(68.3%)、大管型(19.5%)为多；合并肝硬变和纤维化者HCC分别为83.3%和5.1%、CCC为14.1%和7.1%、MX为56.5%和8.7%.

　　2　肝病背景

　　2.1　肝硬变与非肝硬变HCC　对50例非肝硬变HCC与100例合并肝硬变的HCC进行了临床病理学比较，结果非肝硬变HCC患者年轻、女性多、血清HBV感染率低、肝功能和血清AFP异常的少，且存活期明显延长，提示非肝硬变HCC有不同的病因和发展. Trevisani et al^［5］在1981/ 1992年对意大利373例伴肝硬变和102例无肝硬变HCC患者进行病因和临床病理学分析. 结果：HCV感染率分别为76%和48%(P=0.03)；HBV现在和过去感染率分别为22.5%和10%(P：0.007)及50.5%和34.5%(P=0.045)；无HCV和HBV感染率分别为70%和40%(P=0.001)；酗酒分别为30%和16.5%(P=0.01)；甲胎蛋白升高分别为63%和31%(P＜0.001)；肝外转移分别为6.5%和20.5%(P＜0.001). Nzeako et al^［6］比较了北美804例伴或不伴肝硬变HCC临床病理学差异. 所有病例中42.6%不伴肝硬变. 两组HCC生长极大多数呈小梁型. 与不伴肝硬变HCC相比，伴肝硬变HCC患者年龄明显偏高，肿瘤分化高、门静脉浸润更常见. 不伴肝硬变患者肿瘤无包膜明显多见，生存期较伴肝硬变者长(P＜0.001)，并且5 a内生活质量也较好. 伴肝硬变患者血清平均天冬氨酸转氨酶和总胆红素明显升高，血清清蛋白的含量明显降低. 这些肿瘤的病理学表现、自然史及预后明显受癌周肝组织是否合并肝硬变的影响，出现肝硬变者预后差.

　　2.2　酒精性肝硬变与HBV肝硬变比较　Lee et al回顾美国加州Downey医院收治的病理确诊的121例HCC，比较了酒精性肝硬变和HBV肝硬变背景的差异. 在研究的103个参数中，比较重要的区别：腹水出现率分别为85%和58%；清蛋白＜25 g/ L分别为61%和23%：肌酐＞132 μmol/ L分别为28%和8%；AFP升高分别为61%和81%；尸检转移灶分别为41%和23%(P均＜0.05)，提示酒精肝硬变出现的HCC比HBV肝硬变更严重.

　　Imai et al比较了HBV、酒精性和输血后肝硬变的肝癌临床病理学和手术效果. 发现HBeAg阳性患者脾亢和食管静脉曲张发生率高. HBsAg阳性患者肿瘤最大，平均直径为6.6 cm±3.9 cm；HBeAg阳性患者肿瘤最小，为2.2 cm±1.7 cm. HBsAg和HBeAg均阳性患者术后黄疸、血氨升高和肝功能障碍发生率最高. HBsAg阳性手术后1 a和3 a生存率分别为76.9%和48.1%，HBeAb阳性者为60%和30%，HBeAg阳性者1 a生存率为50%，3 a生存率不能预测. 所有各组中，HBV组预后差，这由于肝切除后能导致急性或重型肝炎.

　　2.3　不同病毒感染差异　Miyagawa et al^［7］研究了HCC患者肝切除后临床病理和预后特征，以期发现其与病毒感染的关系. 在175例患者中，134例经组织学诊断为肝硬变，另外41例无肝硬变. 124例抗-HCV阳性(HC组)，32例HBsAg阳性(HB组)，19例抗-HCV和HBsAg均阴性(非B非C组). HB组中，患者的平均年龄明显小于HC组和非B非C组，15min细胞浆吲哚绿的滞溜率及血清总胆红素水平均显著高于HC组和非B非C组. 17例患者患同时多中心HCC，其在HC组中的发生率显著高于HB组(P＜0.05). 在HC组中，多中心性HCC患者肝硬变比例显著大于单中心HCC患者(P＜0.05). 在三组患者肝切除术后的无病生存率未见有显著不同. 对手术治疗患者的回顾性研究结果显示，抗-HCV阳性HCC好发于肝脏功能较差的老年患者，其癌症多中心性的发生率高于HBsAg阳性HCC. Takenaka et al^［8］1989/ 1993年行肝切除的30例HBsAg阳性HCC患者组及96例HCV抗体阳性HCC患者组的手术结果进行了比较研究. HC组患者平均年龄高于HB组(61.7岁对57岁，P＜0.05). 肝脏病理检查发现HC组患者表现为肝功能明显下降及肝脏更严重的炎症改变(慢性肝炎69%对27%，P＜0.01). 6例HC组患者术后肝衰，其中2例死亡. HC组手术死亡率为2%，但HB组无手术死亡. 术后5 a粗生存率及无病生存率相似，HB组分别为61.8%和46.2%，HC组分别为52.8%和23.2%. 两组复发模式相似，病理特征相似.

　　Sato et al^［9］通过ALT水平，前瞻性5 a观察HB组和HC组肝硬变患者中HCC的危险性. 结果在HB组中，ALT水平在发生或不发生HCC患者中相似，但在HC组中，发生HCC者ALT水平高于不发生者.

　　有人比较了42例血清HBsAg和抗-HDV均阳性和255例HBsAg阳性而抗-HDV阴性的HCC患者. 结果两组平均年龄为60岁，两组性别、有无肝硬变或腹水、血清生化和病理表现均无显著差异. 治疗结果抗-HDV阳性HCC患者并不比单纯HBV相关HCC差^［10］.

　　2.4　年龄与性别对照　Namieno et al通过428例HCC分析，发现HBsAg携带率和血清高AFP值在年轻患者中(20岁～49岁)显著增高；肝脏损害程度和肝硬变发生在老年患者(大于70岁)或中年患者中(50岁～69岁)较高.

　　Cong et al对女性肝癌患者104例与男性肝癌患者900例肝切除标本的临床病理特征进行了比较. 男女性比为8.7∶1. 女性患者平均年龄为46.2岁，比男性大约年轻3 a(男性49.1岁). 肝硬变发生频率在女性为49%，男性为68.2%(P＜0.01). 无硬化的女性平均年龄为43.2岁，比男性小4岁(47.9岁). 男、女肝硬变患者平均年龄分别为49.1岁和49.8岁，分别比无肝硬变大6岁及2岁. HBsAg血清阳性率女性为59.7%，男性为70.8%. 女性术后5 a生存率为50%，男性为25.7%(P＜0.01).

　　3　亚临床肝癌

　　亚临床肝癌的概念是指临床上无明显的肝癌症状和体征，即Ⅰ期肝癌. Lee et al对62例无症状和47例有症状HCC患者进行了手术，无症状和有症状HCC平均直径分别为3.35 cm±1.49 cm和10.6 cm±5.1 cm；术后生存350 d者分别为92%和76%，生存1400 d者为44%和8%(P＜0.05). 影响生存的因素，与第二次或第三次手术(P＜0.05)，肉眼所见(P＜0.05)和边缘完整(P＜0.001)密切相关；而与肿瘤大小，伴肝硬变状态，肿瘤部位、患者的性别和年龄无关. Lai et al 5 a中发现208例组织学证实的HCC，其中191例是临床HCC和17例亚临床肝癌. 有症状的HCC患者与亚临床HCC相比，亚临床HCC有较好的体质(P＜0.01)，较高的血清清蛋白水平(P＜0.05)和较低的ALP(P＜0.01). 在这些有症状的HCC中，4.7%患者能接受手术，仅2例肿瘤直径小于5 cm. 相反，亚临床HCC患者有较高的手术率(76.5%，P＜0.0001). 大部分能切除肿瘤的亚临床HCC患者有较高的长期生存率(P＜0.001).

　　尽管近来肝脏影像技术有一定进展，但对硬变肝脏中小HCC检出仍十分困难. Mion et al研究了90例经肝移植手术移出的成人硬变肝移出物中肉眼见不到的小HCC. 其中HCC发生率为17.5%，平均直径为1.16 cm. 肝移出物中男性22%HCC比女性4.8%高(P＜0.05). 大于50岁患者高于小于50岁患者(35.7%对7.7%，P＜0.05). 酒精和病毒性肝硬变中HCC发生率一致.

　　4　转移

　　肝癌转移方式是经血管、淋巴管和直接浸润(种植)，几乎转移至身体任何组织. 吉罔et al统计了日本肝癌尸检表明：12459例HCC和2048例CCC淋巴结转移率分别为33.3%和67.6%(P＜0.01)；血管转移率分别为74.2%和81.9%(P＜0.01)，提示CCC更易转移. HCC伴或不伴肝硬变者淋巴结转移分别为24.6%和43.9%(P＜0.01)；血管转移者分别为59.4%和78.6%(P＜0.01)，提示HCC不伴肝硬变者更易转移.

　　日本肝癌研究会1997年统计了649所医院肝癌尸检结果，HCC和CCC有肺转移分别为257/ 564(45.6%)例和22/ 41(53.7%)例，骨转移77/ 530(14.5%)例和5/ 38(13.2%)例，脑转移10/ 345(2.9%)例和1/ 25(4.0%)例，腹膜转移96/ 540(17.8%)和17/ 41(41.5%)例、腹腔内脏器转移117/ 550(21.3%)和14/ 41(34.1%)例、肾上腺转移61/ 548(11.1%)和2/ 41(4.9%)例、皮肤转移6/ 549(0.9%)和0/ 41(0.0%)例、其他72/ 505(14.3%)和9/ 39(23.1%)例和淋巴结145/ 473(30.7%)和27/ 37(73.0%)例^［1］.

　　HCC颅内转移并不少见. Yen et al^［11］为了描述HCC颅内转移的临床和放射学特征，分析了33例文献报道病例. 18例为不涉及头骨的脑实质性转移，其余为无大脑实质侵袭的头骨转移. HCC主要为膨胀型(13/ 33，39.4%)及多灶型(13/ 33,39.4%). 18例(18/ 33,54.5%)出现与低血糖及肝性脑病不相关的精神改变. 18例(18/ 20,90%)在非对照CT上见高密度块状损害，17例(17/ 22,77.3%)在对照CT影像上显示间质性增强. 在非头骨侵袭组中，5例(5/ 12，41.7%)为环形增强，14例(14/ 16，87.5%)见灶周水肿，这些在头骨侵袭组者未见到. 8例(8/ 33，24.2%)存在脑内溢血. 12例(12/ 33，36.4%)死于脑疝. 大多数非头骨组(14/ 18，77.8%)同时发生无骨转移的肺转移，而侵袭头颅骨组(10/ 15,66.7%)常发现无肺转移的颅外骨转移(P＜0.05).

　　通讯作者　周汉高

　　收稿日期　1998-04-20

　　5　参考文献

　　1　The liver cancer study group of Japan. Survey and follow-up study of primary liver cancer in Japan-Report 12-. Acta Hepatol Jpn, 1997;38(5):317

　　2 The liver cancer study group of Japan. Predictive factor for long term prognosis after partial hepatectomy for patients with hepatocellular carcinoma in Japan. Cancer, 1994;74(10):2772-2793

　　3 Okuda K. Hepatocellular carcinoma. Recent progress. Hepatology, 1992;15(5):948-961

　　4 The liver cancer group of Japan. Primary liver cancer in Japan. Ann Surg, 1990;211(2):277-298

　　5 Trevisani F, D＇Intino PE, Caraceni P, Pizzo M, Stefanini GF, Maxxiotti A et al. Etiologic factors and clinical presentation of hepatocellular carcinoma. Differences between cirrhotic and noncirrhotic ltalian patients. Cancer, 1995;75(9):2220-2232

　　6 Nzeako UC, Goodman ZD, Ishak KG. Hepatocellular carcinoma in cirrhotic and noncirrhotic livers. A clinico-histopathologic study of 804 North American patients. Am J Clin Pathol, 1996;105(1):65-75

　　7 Miyagawa S, Kawasaki S, Makuuchi M.　 Comparison of characteristics of hepatocellular carcinoma between hepatitis B and C viral infection: tumor multicentricity in cirrhotic liver with hepatitis C. Hepatology, 1996;24(2):307-310

　　8 Takenaka K, Yamamoto K, Taketomi A, Itasaka H, Adachi E, Shirabe K et al. A comparison of the surgical results in patients with hepatitis with hepatitis B versus hepatitis C-related hepatocellular carcinoma. Hepatology, 1995;22(1):20-24

　　9 Sato A, Kato Y, Nakata K. A comparison betweent ALT persistent rise and cirrhosis progressing liver cancer. Gastroenterol hepatol, 1996;11(10):944-952

　　10 顾公望. 肝癌防治研究. 第1版. 上海：上海科学技术出版社，1991：199-210

　　11 Yen FS, Wu JC, Lai CR, Sheng WY, Kuo BIT, Chen TZ et al. Clinical and radiological pictures of hepatocellular carcinoma with intracranial metastasis. J Gastroenterol Hepatol, 1995;10(4):413-418